六点洞察 | 司美格鲁肽在国内为什么会被无效?

2023-11-15 18:28 秋春2021

目录

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司美格鲁肽在国内为什么会被无效

1.1 表面原因及官方原因
1.2 其他原因

    1.2.1 有备而来的狙击者

    1.2.2 国内外专利无效比例差异

    1.2.3 政策环境

2

关于裁决中不允许补充数据的思考

2.1 中美专利中权利要求的差异

2.2 补充数据的问题

3

判定司美格鲁肽本身缺乏创造性?

3.1 对于国内化合物创造性的判断

3.2 专利局是如何判定司美格鲁肽缺乏创造性的

3.3 对专利判决缺乏创造性的反驳




司美格鲁肽在国内为什么会被无效
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1.1 表面原因及官方原因


按照官方的说法,司美格鲁肽核心专利被无效主要是2个原因,

①专利中对于有效性的数据不足,且官方不认可补充的数据。

②司美格鲁肽这个化合物本身就缺乏创造性

①与②会在后面的第二部分和第三部分具体分析。

以上定义为表面原因,接下来来讲其他原因~~


1.2 其他原因

1.2.1 有备而来的狙击者


华东医药和四环旗下吉林惠升早就全方位无死角盯上了诺和诺德的多款重磅创新药,大家熟知的是去年9月司美格鲁肽被无效的核心专利。但事实上在最近的1年间,上述两家公司对诺和诺德的多款药物多项专利纷纷展开了专利无效的进攻:

PS:国内做这个领域创新药的企业考虑一下,如果接下来上述专利一个接着一个都被无效,在研管线的价值还有多少?


1.2.2 国内外专利无效比例差异


在医药专利诉讼方面国内与国外有很多差异:

①在医药专利诉讼中,中国与国外在专利侵权案例挑战专利无效案例的结构占比不同


②在判决专利无效方面:

全球判定:专利全部无效+部分无效的比例在42~47%左右

中国判定:专利全部无效+部分无效的比例在65%~77%左右。

所以在中国创新药被判定专利无效是一件大概率事件,而非小概率事件

全球:

中国:

只有2020年、2021年两年降到了65%,2022年无效比例快速攀升到77%


1.2.3 政策环境


一方面,目前国内仍然是一个以仿制药为主的国家,所以政策上仍然偏向仿制为主,这不难理解,解决可及性目前仍然放在国情的首要位置。

另一方面,很多专利申请是10多年前申请的,当时的专利法制度和规则和现在相比发生了巨大的变化,然而评判专利是否无效要依据现行的法律来进行决策,这必然可以找到漏洞去攻破企业的专利!


目前专利无效申请人国内企业是主力军占比60%左右,被挑战专利无效的的专利权人国外企业占比70%左右。(~~挨打国外企业更多)


更有意思的是:

上文提到的专利无效的占比,在2020年《中美经贸协议》签订之前很多年,中国的专利无效比例基本在75%左右!签订之后的2年也就是2020年、2021年有所放缓(65%),然而好景不长,2022年无效比例又回到了77%!


综上:有备而来的狙击者+判决极大概率偏向无效+政策环境的支持,司美格鲁肽被无效具备了充分且“必要”条件。


关于裁决中不允许补充数据的思考


在分析官方不认可诺和诺德补充数据这一判定前,先来了解一些背景知识:


2.1 中美专利中权利要求的差异


关于本次司美格鲁肽专利被无效的专利,我们先看下同一个母案中,中美专利中关于权利要求的差别:

司美格鲁肽中国专利:

权利要求1主张的是化合物专利,然而化合物的主张仅仅是唯一的化合物司美格鲁肽。

用途专利是权利要求4、5,权利要求4用途专利把能写的都写上了,这毫无疑问肯定是有问题的。所以本专利核心还是权利要求1。如果要求1都无效了就意味着全部无效了。

司美格鲁肽美国专利:

有两个获批的子案,US8129343B2是唯一化合物保底用的,US8536122B2专利总权利要求对于化合物专利的主张是相对较宽的。美国对于原创药企的保护力度支持力度更大


那么问题来了,中国的专利对于权利要求保护的化合物范围那么窄,窄到缩减为一个化合物,同样的专利说明书,为啥中国就不认可,美国专利就认可呢?


2.2 补充数据的问题


上篇文章【解析】药品用途专利相比化合物专利:易被判无效的底层逻辑有简单提及过中美之间专利的差异:


美国对于化合物专利和用途专利有更加明确的区分,且美国化合物专利对于有效性数据的要求没那么高,因为那是FDA的职责,并且动物体内研究也不是必须的,体外相关的活性测试就可以证明化合物有潜在效用。并且美国允许补充专利数据验证可专利性。


中国就不同,即便是化合物专利对于化合物有效性(药效)的要求是非常高的,并且!在过去很多年的时间里中国是不允许药企补充临床数据的直到最近几年中美经贸协议的签订、专利法的修订、专利链接制度的建立才有所变化:


关于中美经贸协议中是这么说的:

Article 1.10: Consideration of Supplemental Data

  1. China shall permit pharmaceutical patent applicants to rely on supplemental data to satisfy relevant requirements for patentability, including sufficiency of disclosure and inventive step, during patent examination proceedings, patent review proceedings, and judicial proceedings.

  2. The United States affirms that existing U.S. measures afford treatment equivalent to that provided for in this Article.

中国应允许制药专利申请人在专利审查程序、专利审查程序和司法程序中依靠补充数据来满足可专利性的相关要求,包括充分披露和发明步骤。


国内是怎么做的呢?

《最高人民法院关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定(一)》2020年9月12日施行第十条规定,药品专利申请人在申请日以后提交补充实验数据,主张依赖该数据证明专利申请符合专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等规定的,人民法院应予以审查。

其中:第二十二条第三款:补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的


进一步明确:如果某个关键的特性或事实需要通过补充实验来证明,那么这个实验应该在原始的专利申请文件中被明确记录或隐含公开,当然不能违反先申请原则,否则,这个特性或事实就可能被认为在申请日时并未被公开。


下面这张图不错,描述了规则的变化无常,先宽松允许,再极端完全不允许,现在是有条件允许:

(可见,国内在执行的时候与中美经贸协议谈成的条款还是有较大出入的,偏严格,简而言之,数据并非想补充就补充也不是为了满足可专利性来补充)


2.3 专利局是如何评判补充数据的


具体到司美格鲁肽的案例,用通俗易懂的话说一下是如何被否的?:


①原专利说明书中对于GLP-1类似物长效的有效性揭示不足够,动物实验仅记载了作用时间的下限而不是确切的时间,对于诺和诺德补充的作用时间的具体时间,专利局不接受。————言外之意,在中国有效性不是药监局的职责,由专利局来裁决,专利局认为你数据不行,就是不行,新补充的确切数据在原专利说明书中不算隐含公开


②专利权人也并未证明化合物通式涵盖的所有化合物都具有长效的作用。————言外之意,专利权人的权利要求只主张了唯一的化合物,居然在这里质疑专利权人其他化合物?权利人主张其他化合物了吗?这逻辑。。。


③提供的补充数据,有纸质的也有电子的,电子上数据无法证明是专利申请日之前就可以提供的数据,尽管诺和诺德证明了公司内部有合规要求————————这个思路也是万金油,可算抓住了把柄,电子数据以后都不能当做证据了,因为总归有各种办法伪造修改。


④专利说明书中未公开任何化合物的测定结果,尽管司美格鲁肽被作为实施例有记载,但缺少筛选过程(如何从一堆化合物中得到司美的没有数据暗示,且司美具体的数据都没有)、结果数据(诸如药物活性、药物代谢相关数据)—————这一点,确实是略微能打动人的点基于国内规则,但诺和诺德补充了数据,专利局不认可补充,认为说明书中没暗示(可见暗示这个词裁量权有多大~实验都做了居然认为没暗示)。


综上,总结:

①数据并非想补充就补充,对于原专利说明书中是否隐含暗示公开,“裁判员”的裁量权很大很大。(反驳)


②有效性的数据要求非常高,比美国高的多,专利局的人对于专利说明书中药品的有效性是否足够,充当了裁判,而非药监局。(反驳)


③用途专利与化合物专利不像美国有明确的审查区分,是混在一起的。


④法律规则在过去30年不断变化,从允许补充到严谨补充再到现在的有条件补充,司美格鲁肽专利优先权日在2005.3,卡在了中国允许补充数据的时间点,然而无效审判的逻辑是在当下的规则之下。


总结了上述四个因素,司美格鲁肽专利就是在这样的背景下被无效的,另外中美贸易协议是否形同虚设?是否真正保护了真创新的原研企业?我相信已经有了答案。


判定司美格鲁肽本身缺乏创造性?


3.1 对于国内化合物创造性的判断


专利指南对于化合物创造性的判断过去10年中评判规则发生了较大的变化。

原先对于创造性的判定:

2020年12月,391号修订对化合物创造性的判定做了修改:

修改后的框架强化了三步法和优先考虑结构差异,并且强调了现有技术能否显而易见使得本领域技术人员取得发明的技术启示。


3.2 专利局是如何判定司美格鲁肽缺乏创造性的


基于上面的框架,首先判断化合物是否是显而易见的:


第一,寻找最接近的现有技术:找到了诺和诺德的利拉鲁肽(Liraglutide)

确定结构差异:

①诺和诺德对于GLP-1R的创新点核心在于脂化策略,这种策略是在GLP-1的赖氨酸上共价结合了脂肪二酸的侧链,这种改造促进了血清中药物与白蛋白的结合,起到缓释释放的作用,降低了血浆清除率,延缓了肾清除,相比其他GLP-1类似物显著改善了药代动力学特性。与利拉鲁肽相比侧链有所差别。


②此外2号位是DPP-4的降解位点,进一步优化了2号位的丙氨酸替换成了Aib从而防止DPP-4岁GLP-1的降解,这种方法此前的艾塞那肽、阿必鲁泰、度拉糖肽都有使用,只不过2号位替换成了甘氨酸。


第二,确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题:也就是相比利拉鲁肽更加长效的GLP衍生物。


第三,现有技术能否显而易见使得本领域技术人员取得发明的技术启示?本案中列举了三份专利证据:


原告认为证据2-1,的实施例37,揭示了亲脂性取代基可以选用H00C(CH2)16CO-可以延长GLP的半衰期,且其中提及了20号位赖氨酸可以共价结合。


原告认为证据3-1,揭示了在2号位GLP氨基酸中丙氨酸可以替换成Aib的技术启示。并且其中的实验数据表明2号位的氨基酸取代,以及20号位赖氨酸的亲脂取代,可以延长GLP-1的半衰期。


原告又认为证据4-1,揭示了GLP上可以连接反应性基团和连接基团,其中揭示了连接基团可以使用AEEA,也揭示了反应性基团通常为羧基这与证据2-1中羧基取代的作用相同,连接方式相同。


因此通过上述三个证据,本领域技术人员可以轻而易举无需过度实验,按照三个证据的技术启示基于利拉鲁肽的结构便得到了司美格鲁肽的结构,所以司美格鲁肽的结构是显而易见的,加上司美格鲁肽不具有预料不到的用途(因为不认可补充数据),因为上述三个技术启示都是延长GLP-1半衰期的技术启示。因此专利局合议组判定司美格鲁肽也是缺乏创造性的化学结构。


3.3 对专利判决缺乏创造性的反驳


这个判决可以用离谱来形容,原告用经典的事后诸葛亮思维蒙骗过了专利局的合议组!

通俗来说:他们只顾盯着司美格鲁肽的化合物中3处所做的改变,然后带着显微镜到全世界专利中找相似的技术启示,正好拼凑成了司美格鲁肽所以司美格鲁肽应该无效。


如果创造性的技术启示是这么判断的,那么中国几乎所有的ADC企业全部都应该专利无效!(想想是这么回事吧?)


我将从4个方面进行批判反驳:


第一,时间维度要素(反驳)。

既然利拉鲁肽2001年就公开了专利,既然司美格鲁肽缺乏创造性是显而易见的,为何华东医药、吉林惠升甚至国外其他企业,在过去20年时间里没有显而易见的研发出司美格鲁肽?从时间的维度的考量国内外任何一家药企都没先与诺和诺德研发出司美格鲁肽,都不符合显而易见的说法。


第二,潜在化合物组合的数量大小+可预期性。(反驳)

原告引用的三份证据可谓断章取义,理由如下:

对于证据2-1:给出了45个实施例,依据专利中给出的结果,技术人员能显而易见选中例37吗?并不能!所以对于证据2-1 给出了45种化合物构造的可能性!


对于证据3-1:对于2号位丙氨酸的替代揭示,并不仅仅是Aib,专利原文是这么写的:

对于丙氨酸的替代可以选用甘氨酸、D-丙氨酸、和Aib3种

关键的关键!专利说明书后文对于实验数据的揭示只使用了甘氨酸!而没有使用Aib,因此看完这篇专利的技术人员更有动机和可预期性去使用甘氨酸,而不是Aib!如下图:

其次对于证据3-1中还主张了在GLP尾部添加额外的Z部分(额外的氨基酸),原文如下:因此如果按照专利的技术启示,技术人员还会合理预期再在GLP的尾部添加4~10个氨基酸单元,上面临床实验结果半衰期最长的化合物尾部是带了6个赖氨酸的,并且专利中暗示了Z部分较佳的结果是带4~10个。

原告为啥对专利中这部分内容完全不敢说呢?这不是断章取义这是什么?见下图:


对于证据4-1:那就更离谱了~首先对于专利中连接基团的部分可以使用AEA、AEEA-AEEA,其次,对于反应性基团的技术启示可以使用NHS、磺基-NHS、MPA、MBS、GMBS等多种。

可见:并没有对于AEEA-AEEA-谷氨酸-18烷基2酸的技术启示。此外,本专利说明书也并没有哪种组合物可以提高药物半衰期的技术启示,并且对于AEEA的连接作用机制本专利仍然没有公开,因此技术人员不可能合理预期。


另外就是本证据的作用机制与司美格鲁肽不相同,本证据的技术启示是MPA与白蛋白的共价结合,而司美格鲁肽使用的脂肪二酸是与白蛋白非共价结合,上述细节都需要技术人员做出很大的努力的研究才能了解最后使用哪个更合理!


因此,基于上面的对于证据2-1、3-1、4-1的分析,综合正常技术人员可以合理预期的组合:

大家都学过排列组合,根据上述三个证据保守估计合理预期存在的组合数至少是3*3*3*20*7=3780种可能,并且在这些组合的可能中,按照技术启示2号位氨基酸应用甘氨酸,且尾部应该加其他氨基酸。完全无法合理预期到司美格鲁肽的技术结构,并且给出的组合可能数达到上千种,需要技术人员过度实验,而不是显而易见


第三,可预期性的指导犯了后视镜的严重错误!(反驳)

我们在分析专利的创造性的时候一定是基于优先权日时点的技术水平和人们的认知来谈论这件事情。

利拉鲁肽最早也是在2009年上市,本领域技术人员站在司美格鲁肽的优先权日2005年,不应该基于利拉鲁肽作为最接近的化合物而应该依据2005年的时点去寻找最接近的药物一个还无法验证是否有效的药物怎么可以再此基础上进一步去合理预期司美格鲁肽?2005年时点上市的是艾塞那肽,因此如果要站在优先权日时点来看,司美格鲁肽的化合物与当时最接近的有效的药物应该是艾塞那肽!我们都知道,显而易见艾塞那肽与司美格鲁肽化学结构差异巨大


第四,不存在一条确定的路径!从原理上不符合显而易见性。(反驳)

当我们面临已知问题时,如果我们已经拥有有限的已知信息和可预测的解决方案,那么我们可以尝试着去解决它。这种情况下,我们已经有了一条确定的路径,并且这条路径很可能不是创新的结果,而是基于普通技能和常识的结果——这可以称之为显而易见!前提是这条确定的路径在技术领域中是有限的,意味着在这个特定领域中只有少数可行的选择,而不是无数可能性。


然而,如果在以前的技术中没有明确指示哪些参数是关键的,也没有指导我们在许多可能的选择中哪个可能会成功,那么就不符合显而易见性

站在当时时点,对于半衰期的技术指引五花八门,还有诸如:

①阿斯利康的艾塞那肽与PLGA结合,发明了Bydureon;

②将多肽连接到白蛋白上发明了阿必鲁泰;

③将多肽连接到igG4-Fc上发明了度拉糖肽

............(此处省略一堆研发失败的)


~~~~~~~可见GLP-1的长效衍生物并没有明确的指引,反而有各种各样的指引,大家都在探索,没有所谓的确定的显而易见的指导路径


总结:以上是依据司美格鲁肽无效案的6点批判反驳:


第一,专利说明书中是否隐含暗示公开的界定,专利审查人员裁量权过大,能否补充实验数据说服力过低。


第二,对于专利说明书中公布的药品有效性是否足够,专利审查人员在审查药品有效性时充当了裁判,药品的确切有效性这本质是后面药监局的任务,存在裁量权越界的倾向。


第三,评判药品创造性时对于显而易见没有从时间的维度进行考量。


第四,评判药品创造性时没有考虑技术启示所带来的组合物数量的潜在范围的大小也不具有合理成功期性,对证据也是断章取义!


第五,评判药品创造性时可预期性犯了后视镜的严重错误,应该基于优先权日人们的认知水平去考虑问题。


第六,评判药品创造性时,根据优先权日的公知水平,不存在一条确定的路径可以指引司美格鲁肽是显而易见的。


因此我认为对于司美格鲁肽专利全部无效的判决做的实在是太过了!不认可权利要求1(化合物专利,并且仅仅主张了一个化合物)被无效,后面的用途专利本身说明书没有做到Written Description无效属于正常。



如果机制不鼓励创新,如果专利可以轻易被无效,企业无法取得合适且合理的回报,行业的创新将陷入冬眠,我们必须唤醒对创新重要性的认识,强化和维护我们的专利制度,让每一颗创新的种子都能在适宜的环境中生根发芽,未来才能绽放出改变世界的可能。


*****以上仅代表个人思考,不构成投资建议*****




来源:真值拙见

作者:秋春2021

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