万物皆可偶联:抗体偶联降解剂(DAC)技术梳理与临床药物分析

2023-11-21 20:14 谢伊Shay

目录
  1. 资讯梳理
  2. DAC技术梳理
  3. 基因泰克:DAC开发先驱
  4. GSPT1与BRD4:DAC靶点选择与临床前数据分析
  5. DAC领域玩家盘点与后话
资讯梳理
在“万物皆可偶联”的大浪潮下,近期抗体偶联降解剂(Degrader-antibody conjugates,DAC)似乎也在最近迎来了迅猛的发展态势。
能查到最早的资讯是2021.6.16,Debiopharm与韩国公司Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议,基于Debiopharm公司的Multilin连接子平台以及Ubix公司的Degraducer分子技术,合作开发DAC。
接着是2022年10月31日,Orum Therapeutics宣布,其抗体-GSPT1降解剂偶联物ORM-5029在其1期临床试验中完成了首例给药,针对表达HER2的晚期实体瘤。这也使得ORM-5029成为了首个进入临床阶段的DAC药物。
9月7日,Seagen以6000万美元的预付款与Nurix达成一项多年期、多目标战略合作协议,合作开发DAC【Nurix、Seagen联手,开发降解剂抗体偶联物(DAC)】。
随后在9月13日的百时美施贵宝(BMS)的研发日活动上,公开了其基于子公司Celgene的CELMoD分子胶平台,开发抗体偶联分子胶降解剂(下图)。
10月5日,艾伯维https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06068868上发布了临床试验信息。ABBV-787 是一款基于 CD33与BRD4 PROTAC的 DAC,成为了目前第二个进入临床阶段的DAC
接着便是11月7日,BMS与Orum Therapeutics达成最终协议,以 1 亿美元预付款收购了Orum的CD33-GSPT1 DAC药物ORM-6151,并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。
DAC技术梳理
PROTAC作为近年最火热的技术之一,尽管在临床前展现出了诸多优于小分子抑制剂的理论优势(如针对不可成药靶点以及克服耐药性),但临床上PROTAC的物理化学特性往往导致较差的DMPK性质和较低的生物利用度有关。另一点是脱靶问题,尽管PROTAC展现出靶蛋白选择性优势,但对正常细胞与肿瘤细胞仍缺乏选择性
如何克服PROTAC所面临的上述问题?寻找适用于PROTAC的组织特异性/肿瘤特异性的E3连接酶是一个研究方向,但开发新的E3连接酶高亲和配体又是一个艰难又漫长的过程。Kymera Therapeutics声称已发现只在一种组织中表达的E3连接酶,但过去多年也未见有新的消息公开。另一种策略便是开发PROTAC的递送策略。纳米颗粒递送、核酸适配体递送是两大学术界研究的主流。但工业界似乎更青睐抗体递送,即抗体偶联降解剂(DAC)。
DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制,只是将毒素替换为了降解剂(PROTAC或分子胶),通过抗体识别靶抗原,内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂,发挥作用。
DAC结构与作用机制
DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势:(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂;(2)避免了复杂的配方,这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的;(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。
DAC的开发相比于ADC更为复杂:
(1)与ADC payload的广泛细胞毒性不同的是,DAC的降解剂需要对特定肿瘤细胞有靶向生物活性。因此DAC的抗原必须同时满足ADC内化与运输标准,以及在降解剂靶向的敏感细胞上高度表达。
(2)降解剂一般效力要弱于细胞毒性payload,所以需要高载药量(DAR一般大于4),这种高载药量势必也会引起聚集的问题,并对药物的代谢动力学产生负面影响。
(3)DAC PROTAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此,需要开发新的接头设计和偶联方法来克服这一问题。
(4)一些降解剂缺乏可供偶联的共价连接基团,便需要考虑将必要的化学基团加入降解剂结构中去。这就需要开发可裂解的PROTAC与Linker之间的接头,或溶酶体酶切后留在降解剂上的接头片段不干扰其生物学功能。这一点也是DAC结构设计中最重要的一环。
(5)此外还需要考虑:DAC的降解剂载荷在溶酶体系统中的稳定性、降解剂载荷有效逃离溶酶体隔室的能力、以及有效载荷的旁观者效应倾向。

基因泰克:DAC开发先驱
通过医药魔方NexPat数据库进行专利检索能够发现,在DAC领域研究最早研究最多的是基因泰克,第一篇DAC专利诞生于2017年,这一年也是PROTAC技术成熟跃进的一年,可见其技术沉淀与高瞻远瞩(第一篇DAC领域的Paper出现在2020年,也是基因泰克发表,比专利晚了3年)。目前DAC领域总结最充分最全面的综述也来自基因泰克的高级研究员Peter S. Dragovich,于2022年发表于Chem. Soc. Rev的“Degrader-antibody conjugates”。文章中总结了部分现有DAC技术与酶切策略,下午列出并做简要介绍。
1. 利用体内稳定性未知的碳酸盐部分与VHL配体羟基接合
2.酶切,自牺牲接头
3.酚醚键,自牺牲接头
4.磷酸酯切割接头
5.PROTAC Linker中引入酰胺键接头

5. 文章中提及DAC的靶点与Linker接合方式,涉及靶点有BRD4、ERα、SMARCA2。以及TGFβR2。
GSPT1与BRD4:DAC靶点选择与临床前数据分析
先说说BRD4。BRD4是个极易被降解的蛋白,也成为了蛋白降解领域的模式靶点,基本上所有新的降解技术都先选择BRD4做尝试。但由于靶向BRD4存在很严重的on-target毒性,无论是抑制剂还是PROTAC都无法解决这一问题,这也导致至今没有一款成功的BRD4靶向药物。
在【研发前沿| 盘点近期KRAS PROTAC,顺便聊聊珃诺的CHAMP】中提到珃诺利用肿瘤特异性的热休克蛋白HSP90诱导BRD4降解BRD4规避on-target副作用是个有意思的生物学机制,目前也进入了临床研究阶段。
艾伯维的BRD4 DAC悄无声息的进入临床,至今尚未有专利公开,但想必也是利用DAC肿瘤靶向递送的优势,开发BRD4靶向药物
从基因泰克的BRD4 DAC也能看出一些端倪。基因泰克的BRD4 DAC CCL1-5具有远优于BRD4 PROTAC GNE-987的持续体内暴露,且能导致抗原特异性的肿瘤消退,且体内抗肿瘤效果也优于GNE-987。
绿色的是CCL1-5,具有远优于CCL1单抗与BRD4 PROTAC的抗肿瘤效果

同为蛋白降解领域,分子胶相较于PROTAC具有诸多理论优势【研发前沿|分子胶的理性设计(1)——基于“降解尾巴”的分子胶设计策略】,但其最大的缺陷便在于尚无法针对指定靶点进行理性设计。目前进入临床阶段的分子胶靶点仅有IKZF 1/2/3、CK1α,与GSPT1。
GSPT1的分子胶尽管目前正在进行治疗急性髓系白血病的临床实验。由于其重要的细胞功能,因此敲除GSPT1具有广泛的细胞毒性,但这也会导致潜在毒副作用的风险。目前的GSPT1分子胶也存在药代稳定性差的问题。因此Orum选择GSPT1作为DAC降解靶点应该是出于降低毒副作用,提高药代稳定性与药效的目的。
Orum的GSPT1 DAC选择了Celgene的CC-885作为载荷的原始化合物。如上文提到的那样,CC-885缺乏可连接位点,因此Orum将苯环甲基替换为含仲胺的脂肪链,得到了化合物SMol006作为DAC的载荷。理论上这一改动会导致降解剂的效应降低,事实上确实SMol006单药在BT-474细胞系中的体外细胞杀伤效果不如CC-885(下图左上),GSPT1的降解活性也不如CC-90009。但意外的是,HER2 DAC ORM-5029的细胞杀伤活性远优于SMol006、CC-885,以及ADC药物T-DM1与T-Dxd;CD33 DAC ORM-6151的MV4-11细胞杀伤效果也优于SMl006、CC-90009(Clgene的临床GSPT1分子胶),以及ADC药物Mylotarg。在GSPT1的降解活性上,ORM-6151也远优于SMl006与CC-90009,且能维持更持久的降解效果(18h VS 6h),这一点就很耐人寻味了。Orum对此的解释是SMl006形成CRBN-GSPT1三元复合物的结合自由能低于CC-885与CC-90009
接着先说ORM-5029。根据提供的Poster中信息显示,Orum在几种体内异种移植模型中评估了 ORM-5029,并在低至 3 mg/kg 的单剂量治疗后观察到了强大的功效。在 BT474 异种移植模型中,ORM-5029 治疗的单剂量活性优于 T-DM1,并且在同等剂量下与 T-DXd 相当。在HCC1569异种移植小鼠模型,ORM-5029表现出出色的抗肿瘤效果,而其载荷单体SMl006却几乎无效。这一点也很耐人寻味。
此外,体外实验针对多个HER2表达的肿瘤细胞系,ORM-5029均表现出优于CC-885与T-Dxd的细胞杀伤效果,即便在HER2中度表达的细胞系中也有高活性。接着在HER2低表达的MDA-MB-453异种移植小鼠模型中,同等剂量下ORM-5029展现出与T-Dxd同等的肿瘤生长抑制活性
ORM-6151,与ORM-5029同样的载荷,只是将抗体换成了CD33。体外实验表现出ORM-6151优异的靶特异性:在CD33阳性AML细胞系中有效,而对CD33阴性细胞系无效。而CC-90009与Mylotarg(CD33单抗偶联卡奇霉素,目前唯一获批用于AML治疗ADC药物)却无此效果。针对正常造血祖细胞的耐受性评价结果发现,ORM-6151具有最小的细胞毒性,且毒性比CC-90009与Myltarg低10-10000倍。更令人惊讶的是在MV4-11异种移植AML小鼠模型,在为期33天的实验中,CC-90009(5 mpk,BID×10)、已上市BCL-2抑制剂venetoclax(50 mpk,QD×21)、Mylotarg(0.1 mpk,单次剂量)均未表现出明显的抗肿瘤活性,而ORM-6151(3 mpk,单次剂量)却能导致肿瘤持续性消退,且CR率为9/9,表现出出色且长效的抗肿瘤活性。进一步在更为严重的播散性AML模型中,ORM-6151在1 mpk剂量仍能导致肿瘤持续消退,即便在0.1 mpk剂量下仍有不错的抗肿瘤效果。想必正是这些出色的临床前数据使得ORM-6151赢得了BMS的青睐。
相似的结果能够在免疫功坊的CD38-来那度胺 DAC TE-1146上看到,偶联后的DAC药物TE-1146表现出显著优于CD38单抗达拉妥尤单抗(Dara)与来那度胺的抗肿瘤活性。
从这些结果也能猜测:DAC药物具有优于单纯降解剂更优异的体内药效,且更稳定长效,耐受度更高。具有不错的发展潜力,有望成为新的肿瘤治疗策略。面对如今PROTAC领域频频传来低迷的临床结果,开发DAC似乎是个不错的转变策略。
DAC领域玩家盘点与后话
根据医药魔方NextPharma数据库,能够检索到文章开头提到DAC相关新闻与管线信息。
医药魔方收录的DAC相关管线(数据源自医药魔方NextPharma数据库)
但DAC领域的玩家自然不止于此。根据医药魔方NaxtPat数据库,现有公开的专利检索与分析能够得知,除上述提到的公司之外,大型药企如基因泰克、默克与乐高化工,以及一些biotech如Silverback、biotheryx、财团法人生物技术开发中心、Angiex,均在布局DAC领域。这其中还有国内biotech的身影,嘉兴优博生物是国内唯一搭建技术平台布局DAC领域的国内公司(第一篇专利公开于2020年,时间相当靠前)。
但这其中最奇怪的是,基因泰克作为最早布局DAC技术的公司,理应可以捷足先登,却至今没有推向临床的相关消息。不知是何原因?莫非跟母公司罗氏的战略有关?
前文也提到了,第一篇DAC专利公开于2017年,而第一篇DAC的Paper却晚至2020年才见刊,这其中隔了3年时间。其实在之前的文章中也不止一次的提到这一点,更早更全地公开前沿技术领域的信息,这便是前沿专利的魅力所在
DAC作为一个新兴的前沿领域,目前相关信息不多,后续会进一步跟踪相关信息。至于上面提到的这些公司的DAC专利嘛,今后再慢慢分析吧。

来源 | 人在药途
作者 | 谢伊Shay

责声明:“ 知闻传媒 ”官网所转载文章来源于知产荟萃平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章均属原作者所有,如有侵权请联系及时删除。

▼更多系列往期回顾 点击图片

更多精彩推荐,请关注我们
IIP汇聚知产圈



关于我们


“知产荟萃”新媒体隶属于青岛知闻传媒科技有限公司,是一家致力于为医药、医疗、化工IP领域从业者提供沟通交流与知识产权前沿资讯的新媒体平台。

关注“公众号

通过底部菜单回复“IPR邀您进入“行业交流群