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万物皆可偶联：抗体偶联降解剂（DAC）技术梳理与临床药物分析

2023-11-21 20:14 谢伊Shay

资讯梳理
DAC技术梳理
基因泰克：DAC开发先驱
GSPT1与BRD4：DAC靶点选择与临床前数据分析
DAC领域玩家盘点与后话

资讯梳理

在“万物皆可偶联”的大浪潮下，近期抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）似乎也在最近迎来了迅猛的发展态势。

能查到最早的资讯是2021.6.16，Debiopharm与韩国公司Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议，基于Debiopharm公司的Multilin连接子平台以及Ubix公司的Degraducer分子技术，合作开发DAC。

接着是2022年10月31日，Orum Therapeutics宣布，其抗体-GSPT1降解剂偶联物ORM-5029在其1期临床试验中完成了首例给药，针对表达HER2的晚期实体瘤。这也使得ORM-5029成为了首个进入临床阶段的DAC药物。

9月7日，Seagen以6000万美元的预付款与Nurix达成一项多年期、多目标战略合作协议，合作开发DAC【Nurix、Seagen联手，开发降解剂抗体偶联物（DAC）】。

随后在9月13日的百时美施贵宝（BMS）的研发日活动上，公开了其基于子公司Celgene的CELMoD分子胶平台，开发抗体偶联分子胶降解剂（下图）。

10月5日，艾伯维在 https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06068868上发布了临床试验信息。ABBV-787 是一款基于 CD33与BRD4 PROTAC的 DAC，成为了目前第二个进入临床阶段的DAC。

接着便是11月7日，BMS与Orum Therapeutics达成最终协议，以 1 亿美元预付款收购了Orum的CD33-GSPT1 DAC药物ORM-6151，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。

DAC技术梳理

PROTAC作为近年最火热的技术之一，尽管在临床前展现出了诸多优于小分子抑制剂的理论优势（如针对不可成药靶点以及克服耐药性），但临床上PROTAC的物理化学特性往往导致较差的DMPK性质和较低的生物利用度有关。另一点是脱靶问题，尽管PROTAC展现出靶蛋白选择性优势，但对正常细胞与肿瘤细胞仍缺乏选择性。

如何克服PROTAC所面临的上述问题？寻找适用于PROTAC的组织特异性/肿瘤特异性的E3连接酶是一个研究方向，但开发新的E3连接酶高亲和配体又是一个艰难又漫长的过程。Kymera Therapeutics声称已发现只在一种组织中表达的E3连接酶，但过去多年也未见有新的消息公开。另一种策略便是开发PROTAC的递送策略。纳米颗粒递送、核酸适配体递送是两大学术界研究的主流。但工业界似乎更青睐抗体递送，即抗体偶联降解剂（DAC）。

DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制，只是将毒素替换为了降解剂（PROTAC或分子胶），通过抗体识别靶抗原，内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂，发挥作用。

DAC结构与作用机制

DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。

但DAC的开发相比于ADC更为复杂：

（1）与ADC payload的广泛细胞毒性不同的是，DAC的降解剂需要对特定肿瘤细胞有靶向生物活性。因此DAC的抗原必须同时满足ADC内化与运输标准，以及在降解剂靶向的敏感细胞上高度表达。

（2）降解剂一般效力要弱于细胞毒性payload，所以需要高载药量（DAR一般大于4），这种高载药量势必也会引起聚集的问题，并对药物的代谢动力学产生负面影响。

（3）DAC PROTAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要开发新的接头设计和偶联方法来克服这一问题。

（4）一些降解剂缺乏可供偶联的共价连接基团，便需要考虑将必要的化学基团加入降解剂结构中去。这就需要开发可裂解的PROTAC与Linker之间的接头，或溶酶体酶切后留在降解剂上的接头片段不干扰其生物学功能。这一点也是DAC结构设计中最重要的一环。

（5）此外还需要考虑：DAC的降解剂载荷在溶酶体系统中的稳定性、降解剂载荷有效逃离溶酶体隔室的能力、以及有效载荷的旁观者效应倾向。

基因泰克：DAC开发先驱

通过医药魔方NexPat数据库进行专利检索能够发现，在DAC领域研究最早研究最多的是基因泰克，第一篇DAC专利诞生于2017年，这一年也是PROTAC技术成熟跃进的一年，可见其技术沉淀与高瞻远瞩（第一篇DAC领域的Paper出现在2020年，也是基因泰克发表，比专利晚了3年）。目前DAC领域总结最充分最全面的综述也来自基因泰克的高级研究员Peter S. Dragovich，于2022年发表于Chem. Soc. Rev的“Degrader-antibody conjugates”。文章中总结了部分现有DAC技术与酶切策略，下午列出并做简要介绍。

1. 利用体内稳定性未知的碳酸盐部分与VHL配体羟基接合

2.酶切，自牺牲接头

3.酚醚键，自牺牲接头

4.磷酸酯切割接头

5.PROTAC Linker中引入酰胺键接头

5. 文章中提及DAC的靶点与Linker接合方式，涉及靶点有BRD4、ERα、SMARCA2。以及TGFβR2。

GSPT1与BRD4：DAC靶点选择与临床前数据分析

先说说BRD4。BRD4是个极易被降解的蛋白，也成为了蛋白降解领域的模式靶点，基本上所有新的降解技术都先选择BRD4做尝试。但由于靶向BRD4存在很严重的on-target毒性，无论是抑制剂还是PROTAC都无法解决这一问题，这也导致至今没有一款成功的BRD4靶向药物。

在【研发前沿| 盘点近期KRAS PROTAC，顺便聊聊珃诺的CHAMP】中提到珃诺利用肿瘤特异性的热休克蛋白HSP90诱导BRD4降解BRD4规避on-target副作用是个有意思的生物学机制，目前也进入了临床研究阶段。

艾伯维的BRD4 DAC悄无声息的进入临床，至今尚未有专利公开，但想必也是利用DAC肿瘤靶向递送的优势，开发BRD4靶向药物。

从基因泰克的BRD4 DAC也能看出一些端倪。基因泰克的BRD4 DAC CCL1-5具有远优于BRD4 PROTAC GNE-987的持续体内暴露，且能导致抗原特异性的肿瘤消退，且体内抗肿瘤效果也优于GNE-987。

绿色的是CCL1-5，具有远优于CCL1单抗与BRD4 PROTAC的抗肿瘤效果

同为蛋白降解领域，分子胶相较于PROTAC具有诸多理论优势【研发前沿|分子胶的理性设计(1)——基于“降解尾巴”的分子胶设计策略】，但其最大的缺陷便在于尚无法针对指定靶点进行理性设计。目前进入临床阶段的分子胶靶点仅有IKZF 1/2/3、CK1α，与GSPT1。

GSPT1的分子胶尽管目前正在进行治疗急性髓系白血病的临床实验。由于其重要的细胞功能，因此敲除GSPT1具有广泛的细胞毒性，但这也会导致潜在毒副作用的风险。目前的GSPT1分子胶也存在药代稳定性差的问题。因此Orum选择GSPT1作为DAC降解靶点应该是出于降低毒副作用，提高药代稳定性与药效的目的。

Orum的GSPT1 DAC选择了Celgene的CC-885作为载荷的原始化合物。如上文提到的那样，CC-885缺乏可连接位点，因此Orum将苯环甲基替换为含仲胺的脂肪链，得到了化合物SMol006作为DAC的载荷。理论上这一改动会导致降解剂的效应降低，事实上确实SMol006单药在BT-474细胞系中的体外细胞杀伤效果不如CC-885（下图左上），GSPT1的降解活性也不如CC-90009。但意外的是，HER2 DAC ORM-5029的细胞杀伤活性远优于SMol006、CC-885，以及ADC药物T-DM1与T-Dxd；CD33 DAC ORM-6151的MV4-11细胞杀伤效果也优于SMl006、CC-90009（Clgene的临床GSPT1分子胶），以及ADC药物Mylotarg。在GSPT1的降解活性上，ORM-6151也远优于SMl006与CC-90009，且能维持更持久的降解效果（18h VS 6h），这一点就很耐人寻味了。Orum对此的解释是SMl006形成CRBN-GSPT1三元复合物的结合自由能低于CC-885与CC-90009。

接着先说ORM-5029。根据提供的Poster中信息显示，Orum在几种体内异种移植模型中评估了 ORM-5029，并在低至 3 mg/kg 的单剂量治疗后观察到了强大的功效。在 BT474 异种移植模型中，ORM-5029 治疗的单剂量活性优于 T-DM1，并且在同等剂量下与 T-DXd 相当。在HCC1569异种移植小鼠模型，ORM-5029表现出出色的抗肿瘤效果，而其载荷单体SMl006却几乎无效。这一点也很耐人寻味。

此外，体外实验针对多个HER2表达的肿瘤细胞系，ORM-5029均表现出优于CC-885与T-Dxd的细胞杀伤效果，即便在HER2中度表达的细胞系中也有高活性。接着在HER2低表达的MDA-MB-453异种移植小鼠模型中，同等剂量下ORM-5029展现出与T-Dxd同等的肿瘤生长抑制活性。

ORM-6151，与ORM-5029同样的载荷，只是将抗体换成了CD33。体外实验表现出ORM-6151优异的靶特异性：在CD33阳性AML细胞系中有效，而对CD33阴性细胞系无效。而CC-90009与Mylotarg（CD33单抗偶联卡奇霉素，目前唯一获批用于AML治疗ADC药物）却无此效果。针对正常造血祖细胞的耐受性评价结果发现，ORM-6151具有最小的细胞毒性，且毒性比CC-90009与Myltarg低10-10000倍。更令人惊讶的是在MV4-11异种移植AML小鼠模型，在为期33天的实验中，CC-90009（5 mpk，BID×10）、已上市BCL-2抑制剂venetoclax（50 mpk，QD×21）、Mylotarg（0.1 mpk，单次剂量）均未表现出明显的抗肿瘤活性，而ORM-6151（3 mpk，单次剂量）却能导致肿瘤持续性消退，且CR率为9/9，表现出出色且长效的抗肿瘤活性。进一步在更为严重的播散性AML模型中，ORM-6151在1 mpk剂量仍能导致肿瘤持续消退，即便在0.1 mpk剂量下仍有不错的抗肿瘤效果。想必正是这些出色的临床前数据使得ORM-6151赢得了BMS的青睐。

相似的结果能够在免疫功坊的CD38-来那度胺 DAC TE-1146上看到，偶联后的DAC药物TE-1146表现出显著优于CD38单抗达拉妥尤单抗（Dara）与来那度胺的抗肿瘤活性。

从这些结果也能猜测：DAC药物具有优于单纯降解剂更优异的体内药效，且更稳定长效，耐受度更高。具有不错的发展潜力，有望成为新的肿瘤治疗策略。面对如今PROTAC领域频频传来低迷的临床结果，开发DAC似乎是个不错的转变策略。

DAC领域玩家盘点与后话

根据医药魔方NextPharma数据库，能够检索到文章开头提到DAC相关新闻与管线信息。

医药魔方收录的DAC相关管线（数据源自医药魔方NextPharma数据库）

但DAC领域的玩家自然不止于此。根据医药魔方NaxtPat数据库，现有公开的专利检索与分析能够得知，除上述提到的公司之外，大型药企如基因泰克、默克与乐高化工，以及一些biotech如Silverback、biotheryx、财团法人生物技术开发中心、Angiex，均在布局DAC领域。这其中还有国内biotech的身影，嘉兴优博生物是国内唯一搭建技术平台布局DAC领域的国内公司（第一篇专利公开于2020年，时间相当靠前）。

但这其中最奇怪的是，基因泰克作为最早布局DAC技术的公司，理应可以捷足先登，却至今没有推向临床的相关消息。不知是何原因？莫非跟母公司罗氏的战略有关？

前文也提到了，第一篇DAC专利公开于2017年，而第一篇DAC的Paper却晚至2020年才见刊，这其中隔了3年时间。其实在之前的文章中也不止一次的提到这一点，更早更全地公开前沿技术领域的信息，这便是前沿专利的魅力所在。

DAC作为一个新兴的前沿领域，目前相关信息不多，后续会进一步跟踪相关信息。至于上面提到的这些公司的DAC专利嘛，今后再慢慢分析吧。

来源 | 人在药途

作者 | 谢伊Shay