mRNA全球专利格局
自上世纪90年代初以来，mRNA疫苗一直被研究作为一种新型治疗或诊断产品。科学证据表明，与DNA相比，mRNA具有显著优势：理论上，它可以表达任何蛋白质，并用于治疗几乎所有疾病。因此，mRNA已成为基因治疗、癌症治疗、自身免疫性疾病治疗和疫苗的潜在药物模式。然而，mRNA的不稳定性和免疫原性等挑战一直阻碍着这种药物的发展。近年来，通过开发各种递送系统，这些问题已经得到了很大程度的解决。
SARS-CoV-2病毒的出现和变异对全球健康产生了极大影响。随着Moderna、Pfizer/BioNTech和CureVac的COVID-19疫苗取得显著成功，基于mRNA技术的疫苗因其优越的免疫效果而受到全球关注。COVID-19大流行将mRNA疫苗推向市场，推动整个药物开发领域转向mRNA治疗。随着mRNA药物研发的快速推进，该领域的专利技术数量也急剧增加。目前对mRNA的专利研究还很缺乏。最近在Nature Biotechnology期刊上发表了一篇题为“The global patent landscape of mRNA for diagnosis and therapy”的文章，该研究利用德温特创新平台数据库，对mRNA进行了全面的检索和分析，为我们初步揭示了mRNA在全球专利布局方面的情况（图1）。
图1. mRNA专利版图分析中包含的专利文件流程图
综合分析
第一份mRNA专利文件于1986年提交。2010年后，mRNA进入了快速发展时期（图2），这可能归因于该领域的主要开发者（Genzyme、Chiron、Transgene和CureVac）。此外，中国在2013年开始了专利申请活动，这可能归功于中国企业（例如，宾德生物、厚存纳米药业）、东华大学和一些研究机构对mRNA技术的快速发展。2020年COVID-19的爆发使得mRNA技术的新一轮快速发展。
图2.mRNA的专利申请的趋势
受让方分析
根据受让方类型的统计数据，公司是最大的群体，占44.4％，个人占29.4％，大学占16.6％，其他实体占9.6％，包括研究所、基金会、医院和政府。在公司中，最重要的参与者是Moderna，拥有153份mRNA专利文件，其次是CureVac，拥有98份（图3）。Moderna开创了改良mRNA药物的发展，并使用改良mRNA技术推进了20多个项目。CureVac的专利组合涵盖了mRNA制造和细胞内递送方法的设计。Translate Bio拥有自己广泛的专利组合和近十种产品，其中两种处于临床阶段，包括一种COVID-19疫苗和囊性纤维化药物候选品。完成对Translate Bio的收购后，Sanofi加速了mRNA技术在开发优化mRNA修饰的治疗和疫苗，以及脂质纳米粒（LNP）递送系统方面的应用，并启动了新一代四价mRNA流感疫苗MRT54108的1/2期试验。然而，BioNTech，三大mRNA疫苗巨头之一，仅排名第八，仅拥有19份mRNA专利文件。
图3. 受让方排名分析
国家/地区分析
除了世界知识产权组织外，美国拥有最多的专利文件，其次是欧洲和中国。美国也在发明人和授让方处于领先地位，其中前15位受让方有10位来自美国。美国哥伦比亚大学在1987年提交了第一份mRNA专利文件。Translate Bio在2011年首次在美国申请了与mRNA相关的专利，自2018年以来，其mRNA专利文件数量迅速增加。Moderna的第一份mRNA专利于2012年在美国获得授权，直到2017年其专利才在全球范围内得到开发。
欧洲专利申请允许申请人通过单一专利申请在多个欧洲国家获得专利保护。大多数在欧洲专利局提交mRNA专利申请的申请人来自美国。1987年，哥伦比亚大学提交了欧洲专利局的第一份mRNA专利文件。在欧洲，排名最高的mRNA相关公司是CureVac和BioNTech，它们是mRNA专利领域的重要参与者。
自2014年以来，中国提交的mRNA专利文件数量有所增加，单一受让人仍然很常见。一些重大挑战，如规模小、企业多、恶性竞争，阻碍了中国医药产业的发展。此外，受法律制度、市场竞争、技术障碍等因素的长期制约，公司之间缺乏深入合作。
专利技术分析
mRNA专利文件中，大多数专注于mRNA治疗和递送，与诊断相关的相对较少。mRNA最常用于治疗癌症和传染性疾病，包括COVID-19、流感病毒和呼吸道合胞病毒。此外，针对肿瘤相关抗原或新抗原的mRNA的疫苗已经被开发用于癌症治疗。mRNA技术也用于通过表达被基因突变删除的蛋白或在患者中恢复蛋白质水平来治疗遗传疾病。此外，mRNA治疗已经用于治疗血液疾病（如白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病）、自身免疫性疾病和神经系统疾病（图4）。
图4. mRNA的适应性疾病
在专利授权人中，拥有最多授权人的专利（WO2013151736）与编码肽的mRNA有关，用于治疗感染性疾病，包括肺炎、足癣和莱姆病。其次是WO2016028896，这是一个与编码嵌合抗原受体（CAR）的mRNA相关的专利，用于治疗CD19阳性疾病，例如急性髓性白血病和浆细胞性肿瘤。
引用分析结果显示，有37份专利文件被其他相关专利文件引用超过100次（图5）。其中，最常被引用的专利文件是2012-2014年授权的WO2014093622，来自于麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所，主题为与CRISPR-Cas来源的嵌合RNA多核苷酸序列以抑制由基因组中目标序列缺陷引起的疾病。第二个最常被引用的专利文件是US5703055，有324次引用，用于通过给哺乳动物注射核酸和阳离子脂质的复合物来产生抗体。其他最常被引用的专利（WO9618372、WO2007024708和WO2014093635）则专注于新的阳离子两性类胆固醇磷酰胆碱（CPD）用于促进mRNA进入细胞、LNPs用于mRNA递送和CAR mRNA制剂。这些最常被引用的专利文件部分反映了mRNA药物开发的核心技术问题。
图5. mRNA专利应用频次
合作与争执
mRNA产品的蓬勃发展使得新进入者构建的技术迅速增加，发明人网络和授权人网络变得更加密集，一些隐藏的信息也浮出水面。
在发明人中，DeRosa、Heartlein、Karve和Zhang是前四名，他们在mRNA LNPs领域保持着牢固的合作关系（图6）。目前，LNPs作为COVID-19 mRNA疫苗的重要组成部分，在有效保护mRNA并将其递送到细胞中起着关键作用，受到了广泛关注。
图6. 顶级发明人
小结
mRNA的高可塑性和选择性为治疗临床疾病，特别是传染病和肿瘤开辟了新的途径。在mRNA专利文件中，美国、欧洲和中国处于领先地位，主要的发明人和授让人都在这些地区。然而，如何通过合作和竞争来维护利益是mRNA发明人和授让人必须关注的一个话题。
参考文献 The global patent landscape of mRNA for diagnosis and therapy.
来源：生物制药小编
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