当“申请日后补数据”发生在无效请求人身上——谈谈巴瑞替尼无效案
来源：Keating的随笔
作者：Keating
（本文很长，看结论可直接跳转最后）
今年年初的第一件重磅药品化合物中国专利无效案件，是礼来/Incyte的JAK抑制剂巴瑞替尼。
巴瑞替尼2019年进入中国，核心化合物专利（ZL200980116857.7）原本在2029年到期，并且在上市药品专利信息平台上作了登记——这个目前仿药提前上市的最大障碍专利因为创造性被国知局宣告全部无效。
从最初看到一些媒体报道的片段拼凑时，心想：“大概又是一个撰写时没展示技术效果差异、没做对比数据而被无效的例子吧？” 这样的想法在看到决定书的那一刻戛然而止。 实际上，这个案子越看越有意思，因为它提出了一个非常经典的问题：
对于“专利权人补交申请日后数据”的标准，指南和判例已经在逐渐尝试解答；
那么，对于另一方的“无效请求人提交的申请日后公开数据”作为证据的采纳标准、使用方式，又是否应当有一定的标准呢？
1. 案情简介
作为化合物专利，巴瑞替尼的专利授权权利要求1很简单：仅保护巴瑞替尼具体化合物。
证据1是Incyte自己的在先专利申请，公开了通式和大量具体化合物，无效决定选取了其中的化合物67（芦可替尼）作为最接近现有技术，具体如下：
简言之，创造性的最终判断落在了区别技术特征——如上图所示的吡唑环1位取代基差异——是否是本领域技术人员能够想到、效果可以预期的。
对于证据1中的最接近现有技术芦可替尼而言，有可能够提供取代基改造的结合启示的，只能是同样公开于证据1中的通式I，于是合议组有如下论述：
很显然，基于通式I公开的大量马库什要素可选范围，现有技术证据1并没有给出任何具体的SAR角度的论述，如果要纯粹从“结构上”认定涉案专利唯一保护的巴瑞替尼取代基是“显而易见”的，未免牵强。举例而言，就上图提到的“D4可为S(O)2Rb”的教导，在证据1中的画风如下：
如此缺乏指向性的海量列举，仅从结构上分析，很难说本领域技术人员能有动机进行“逐一尝试”，进而容易得到巴瑞替尼。因此，无效请求/审查决定必然需要把重点放到【技术效果】。无效结论要成立，需要去尝试证明或阐述：巴瑞替尼所实现的技术效果，与现有技术证据1中的各种化合物（具体化合物+通式隐含的更多海量化合物）相比，本质上并无区别。——这样一来，证据1大通式范围这一大帮化合物“效果都差不多”，因此得到巴瑞替尼也是显而易见的。
当然，原文这里有个“论述技巧”，即：先强行把结构的“显而易见”认定下来，然后再认定巴瑞替尼不具备“预料不到的技术效果”。这么写法虽然逻辑上更加工整，但变相将效果要求的标准拔得更高了，对专利权人是不利的。至于这个结构从证据1到底有没有“显而易见”，相信大家各有自己的判断。
至此，本案最有意思的问题即将浮出水面，已知如下信息：
本案的唯一现有技术文件是证据1。其中对效果记载为：本发明化合物具有对JAK1/2的抑制活性，以体外激酶/细胞IC50测定为 < 10μM认为是有抑制活性的。证据1中未给出任何具体化合物的测试结果或IC50数据。 涉案专利中记载了巴瑞替尼vs其他近似化合物的对比例和具体数据，其中巴瑞替尼在JAK1、JAK2和细胞增殖实验中数据最优，激酶IC50实验数据达到个位数nM。 请求人额外提交了证据2-6，均为申请日/优先权日之后公开的证据（10多年后），其中记载了具体的芦可替尼与巴瑞替尼的体外实验IC50值对比。请求人/合议组认为，证据2-6虽然不是现有技术，但可以作为“技术效果佐证”加以考虑。
所以，一个亟待解决的问题是，申请日后公开的证据，在“何种情况下”可以纳入创造性评价的过程？又应当以何种方式“加以考虑”呢？
2. “补充申请日后数据”证据的引入应当满足何种条件？
2.1 关于现有技术公开内容的相关法规
关于创造性评价的基础——现有技术，中国的专利从业人员熟知：
——《中华人民共和国专利法》
——《专利审查指南2023》
——《专利审查指南2023》
——《审查操作规程——实质审查分册》第三章第1.2.2节
2.2 将非现有技术的“申请日后证据”引入无效程序的相关标准
从2.1可以看出，进行新创性判断时，“应当采用现有技术文件”至少是一个原则性的要求。如果要将申请日/优先权日后的证据加入创造性判断，则此类证据至少不应在事实上作为“对比文件”来使用，否则将会使对比文件这一概念被彻底架空，而对比文件的适格性判断也会沦为程序空转。
而具体到“申请日后证据”纳入专利审查/无效具体应该采用何种标准，目前的专利审查实践中似乎并无统一的规定。从明文法规而言，《审查指南》明确支持的类型包括：商业上的成功的事后证据、符合指南规定的药品专利权人/申请人补充实验数据、以及无效审查过程中用申请日后记载的使用公开或口头公开证据；除此之外，其他情况并没有明确规定。
而就审查实践而言，坦白说，专利审查机构确实并未直接否定提交申请日后证据及其适用领域，实际的审查案例中也有接受的先例。然而，众所周知，对于专利审查过程和无效宣告过程这两个不同程序而言，无论是程序设置、法律适用条款、判断标准还是审查（对审查员）/举证（对请求人）责任尺度都是不完全相同的；其中无效宣告程序作为对已经过正式审查程序并予以授权的专利的“再争议”，对请求人的证明要求应当更严于实审阶段，也是上述法规应有之义和实践的共识。因此，对于无效程序中，如果其证据存在申请日后公开的情况，笔者认为至少应当审慎地评价其是否能够反映出现有技术的真实情况，而不能以“佐证技术效果”的名义无限制使用。
很遗憾，笔者能力所限，暂未发现关于“无效请求人提交申请日后证据”的采纳标准相关论述著作，在此引用一篇“审查阶段申请日后证据”的文献，以宽释严。该文提出了“申请日后证据”在审查中大致具有如下四种作用：
（4）用于表明发明获得商业成功。 [1]
即以上述审查阶段标准来看，巴瑞替尼案中合议组对申请日后证据2-6的使用唯一能尝试“匹配”的是第（2）点。然而，所谓“材料的固有属性”更多是指其直接特性，例如化合物的表征数据、溶解度熔点理化性质等，而某一种激酶测试的具体IC50数值似乎并不能归纳为“固有性质”。否则的话，以归谬法观之——只要一个化合物被公开，则任何药学实验数据、可产生的体内体外数据乃至医学效果都可以归结为“化合物的固有性质”，进而引入事后数据加以评价的话，那也就不可能有任何后续的医药用途发明了。
那么，既然现行法规中并未给出“请求人提交申请日后数据”的标准，有没有办法从有明确规定的近似行为中类推推理呢？有的，最接近的当然是时下最热门话题——申请人/专利权人补充申请日后数据的规定，可供借鉴。
2.3 由申请人/专利权人“补充申请日后数据”标准的类推
这部分的法律依据或判例大家都很熟了：
——《专利审查指南2023》第二部分第十章3.5.1
——(2019)最高法知行终33号判决书
从申请人/专利权人“补充申请日后数据”的标准来看，要求申请日后的数据所证明的技术效果应当是能够从专利申请公开的内容中得到的。而法院的相关判例中也明确要求原专利文件中已经公开了拟直接证明的待证事实。
笔者以为，申请日后证据所“佐证”的技术效果，至少须为“现有技术”中已经公开的技术效果，或是基于现有技术“能够得到”的技术效果——这应当是接纳此类证据进入创造性评价的基本要求。
对于“能够得到”，《审查指南》中并未作更进一步的解释。对此，根据主流观点，补充的数据不能是原申请中未公开的技术效果。但这一点如果落在本案中：证据1记载的是<10 μM，补充的申请日后数据为3.3 nM，后者是否属于原始申请中“能够得到”的技术效果？——或许只能上几个案例来对比一下了
2.4 申请人/专利权人“补充申请日后数据”——相关案例
案例1：《专利审查指南》——经典例2
指南的经典“例2”，对通式I记载了有抗肿瘤作用，并记载了实施例化合物对肿瘤细胞的IC50值在10nM - 100nM的范围内。此时对比文件公开了类似化合物为87nM，申请人补交实验数据证明实施例化合物为15nM。——能够得到，事后数据可以接受。
案例2：“可泮利塞”复审案
此复审决定出在2022年，是专利申请人的一个重大胜利，可能也是迄今为止对审查指南的“例2”在实践中、专利权人侧最大限度的一次应用。
该案说明书记载了各具体化合物对PI3K激酶的三种亚型PI3K-α、PI3K-β和PI3K-γ激酶体外抑制活性的测试方法，并给出了抑制PI3K-α、PI3K-β的平均IC50小于10nM的部分具体化合物，其中包括实施例13的化合物，未给出PI3K-γ体外抑制活性数据。
基于其原始记载的<10nM，申请人最终补充的PI3K-α、PI3K-β两项具体数值被审查员接受，与对比文件对比如下：
从最终认可创造性的数据来看，两项数据IC50抑制效果分别是对比文件化合物的15倍和7倍左右。——最终创造性得到认可。
这两个案例应该是“申请人补交数据”中，最接近、最死磕IC50数值范围的案例了。但二者有一个共同点——补充数据与原始记载范围波动不大。案例1的原始记载为10-100nM范围，最终补充了15nM；案例2原始记载为<10nM，属于极高抑制活性的范畴，最终补充了0.4和3nM左右的数据。然而，在巴瑞替尼案中，证据1的最精准的记载，也只有<10 μM，也即< 10000 nM，而后补数据记载的具体化合物则精确到3.3nM，二者相差整整4个数量级，并且可以跨越强、中、弱抑制活性，量变引发质变，这么大区别是否能认定“可以得到”，是否能对等适用，需要打上一个大大的问号。
此外，应当注意的是，在实践案例2中还有一个特点是：原申请中已经记载了PI3K-β的抑制活性<10nM，而对比文件中则是23.6nM——也即，即便在未补充具体数值的前提下，已经至少能确认比对比文件高出“至少2倍以上”的测试抑制活性。换言之，案例2中即便不补充数据，原始记载已经能够初步推测其效果更优；而在巴瑞替尼案中，如果不补充申请日后数据，根据证据1的< 10000 nM记载，是无论如何也无法预期其化合物能够与本发明公开的巴瑞替尼的0.3 nM“活性相当”的。
案例3：“缬沙坦”案 （2019）最高法知行终235号
该案是涉及指南修改后的补充数据案件之一，对补充数据的评述，法院有如下论理：
依据诚实信用原则，可以推定诺华公司在本专利优先权日前已经完成了该实验，其应当提交优先权日前该实验的原始数据。现诺华公司提交的实验数据并非优先权日之前上述实验的原始数据，且未就其不能提交原始实验数据作出合理解释。同时，诺华公司提交的优先权日之后的部分实验数据所采用的实验条件例如动物模型与本专利说明书所记载的实验条件不同，诺华公司亦未对此作出合理解释。在此情况下，原审判决和被诉决定认定该补充实验数据不予接受，理由虽欠妥当，但结论并无明显不当。
案例3可以看出，虽然现在还有一些争议，但法院判例还是对申请日后数据补充有一定的形式和时间要件要求的。至少可以理解为——尽量以提交申请日之前已经完成的实验数据、来证明原始文件可以得到的待证事实为最优解。
那么，对于无效请求人提交的申请日后数据，既然不需要其形成于申请日前属于现有技术，如果也不严格要求其待证事实已经在现有技术中予以明确公开的话，对于专利权人是否过于苛刻？尤其是对于化合物类专利中的“me-too”、“me-better”型微创新而言，因为研发过程中常见的实验就那么些，企业在撰写专利时无论如何设置对比例，或许都会在“事后数据”的阴云笼罩之中瑟瑟发抖。
有了上述案例打底，本文试着写几点巴瑞替尼无效案的反驳策略。所有内容均基于公开资料，并不构成法律意见；笔者能力所限，挂一漏万，以下内容仅供娱乐，开心最重要，不必当真~
3. 对“巴瑞替尼无效案”的几条模拟反驳策略
首先，证据2-6虽然不是对比文件，却实质性地影响了合议组的自由心证，在创造性评价的过程中事实上发挥了“对比文件的作用”。
本专利记载的主要数据为说明书表3：
（1） 从本案唯一的现有技术文献（证据1）的公开中，并不能得到或预期非现有技术文件证据2-6的数据；
而且，对于“强效抑制剂”，在药物化合物筛选和开发阶段，本领域是有共识的；例如一般认为“IC50<1 μM为强抑制剂，1 μM<IC50<10 μM为中等抑制剂，IC50≥10 μM 为弱抑制剂”。因此，按照这个标准，证据1所公开的化合物仅为“中等抑制剂”，因此更不可能预期其中哪些属于本专利所发现的强效抑制剂。
例如如下文献 [2]，（最好能找到教科书）
（2） 对比文件2-6以“用于证明技术效果”的为名被引入，但在涉诉决定中实则被作为现有技术，进行组合/结合使用；
证据2-6均为本专利申请日后公开的文献，最初打着“用于证明/对比本发明vs现有技术的技术效果”的幌子出现，但这一点极具迷惑性。
我们应当注意到：证据2-6公开的内容并不属于证据1（本案唯一现有技术）中公开的内容（如上文已陈述的），也不能反映申请日前的现有技术水平，更不代表本领域技术人员的认知或公知常识；
然而，合议组以“佐证技术效果”为由，以非常迷惑性的方式偷换了概念。
我们可以注意到：在审查决定中，审查员为了论述“从对比文件化合物【可以预期】与本发明化合物相似的效果”这一核心论点，将证据2-6的数据作为了关键连接点。
因为，如果缺乏这类数据，在申请日前本领域技术人员基于其所能掌握的现有技术——证据1，仅仅能得出<10 μM的结论，而不是nM的结论；至于所谓【从实施例1、82、83……分别记载了XX效果】和【证据2-6记载了XX效果】，前者记载于本专利中，后者公开于本专利之后，合议组所依据的教导均是申请日前无法预期的。
因此，尽管无效决定书中声称“证据2-6……并不能仅仅因为其公开在申请日之后即不予考虑”，但实际上，“予以考虑”不意味着可以“任意使用”，至少不能实质上作为现有技术来使用。而如前文所述，如果缺乏证据2-6的数据，仅基于证据1提供的现有技术，是无法完成从“10 μM”到能够预期“0.3nM”的转化的，更遑论本发明三项指标均倍优于其他化合物的技术效果。因此，合议组实际上是将证据2-6作为另一项现有技术，与真正的现有技术证据1进行了结合，将非现有技术文件掺入了创造性判断的逻辑链条之中，从而错误得出了效果可以预期的结论。
（3）合议组在论述中进行了“预设立场、自我循环论证”的套娃式逻辑错误；
请注意，无效决定中有以下关键论述：
此处面对面触及了“佐证”的问题，或许存在严重逻辑漏洞，如下：
（A）对于上图蓝色高亮部分，即“基于现有技术已知的”效果，采纳申请日后的数据，可以叫做佐证，没问题；
（B）但是，对于上图黄色高亮部分，“可以预期得到的”，也正是本案合议组认为证据2-6所披露的，这也可以用申请日后的数据来加以证实？是否有具体法律依据呢？
如果咱们要较真，“可以预期得到的”这句话，通常出现在评述发明的“显而易见性”，属于结论性质的判断，也是对创造性问题作出综合考量之后的终局结论，而并不是一个事实认定。合议组在判断证据2-6是否可以采纳时，已经先入为主地认定了“可以预期”，等于已经先行否定了本发明创造性，然后再据此决定“引入申请日后的对应数据”，属于倒果为因，也是预设立场的自我循环论证。这显然是不能成立的。
（4）合议组适用“三步法”时产生了程序性错误，在错误的环节采纳证据2-6，最终导致了可以预期的错误结果；
请注意，接下来，涉案无效决定是这样总结的：
重点注意【橘色部分】，这里或许是审查决定第二处严重的逻辑漏洞；
——《审查指南2023》
【橘色部分】是合议组对“确定实际解决的技术问题”的论述。在这里，合议组对三步法的基本程序和概念的适用，笔者这里是存疑的。根据指南规定，确定“实际解决的技术问题”的正确步骤应当是比较“最接近的现有技术”，确定区别技术特征，然后根据区别特征在“要求保护的发明中所起的效果”来确定实际解决的技术问题。
因此，在“确定发明实际解决的技术问题”过程中，仅涉及本专利与现有技术的对比；至于申请日后的证据，即便要纳入，也不应当在这个环节纳入。然而，合议组却直接在这个环节采纳了非现有技术文件的证据2-6，使其参与实际技术问题确定的过程，此举似乎并无法律依据。也正是因为在“确定技术问题”时就纳入了不属于现有技术的知识，从而将实际解决的技术问题总结为：提供一种效果差不多的类似化合物，使得后续对结构的分析也进一步流于形式，从而错误得出了显而易见的结论。
对于申请日后的数据不应参与实际解决技术问题的确定过程，相关主流论述较多，例如：
“原始申请文件没有公开的、仅依据申请日后补交实验数据证明的技术效果不能作为确定“发明实际解决的技术问题”的基础，使得发明因此具备创造性” [3][4]
如上类推探讨，既然专利权人不能利用申请日后补交的数据来“作为……的基础”，则在创造性评价中，无效请求人同样也不应当利用申请日后补交的数据来作同样基础，而归根结底仍然应当依赖于现有技术来进行判断。
（5）对合议组评价化合物效果方式的质疑；
效果方面，可以考虑质疑合议组的以下论述
这样的论述方式，是拿本专利化合物1与多个对比例化合物，在多项数据进行混合对比，存在“选取多个对比化合物、各自选出最好的一项数值、来对比本专利保护的唯一化合物的各项数值” 的嫌疑，有失客观；
可以考虑做一张表，显示：巴瑞替尼vs对比例化合物1-5 分别一对一对比，并以倍数差显示，以突出证明：即使在结构接近的化合物中，要选出三项指标都更优的化合物也并不是显而易见的。
此外，论述里还“忽略”了细胞实验的数据——事实上，在细胞IC50方面，从表3可知巴瑞替尼是显著优于对比例化合物的；而请求人所举的申请日后唯一细胞测定证据6恰是与本发明实验条件不同、不能直接比较的实验；
（1）对药物研发人员而言，在体外实验中，肿瘤细胞抑制实验反而经常是比酶活实验更值得参考的指标，而酶学实验因其与实际效果的异质性，还往往需要尝试模拟细胞环境；（2）对比例5是5个对比化合物中酶活较好的（JAK1活性第一，JAK2活性第四），但其反馈到细胞抑制活性上，却是当中最差，并不存在可预期的规律，而需要具体化合物尝试；因此本发明化合物1作为细胞水平活性远优于对比例1-5的优选化合物，不是可以预期的……并不能简单得到“效果处于同一技术水平”的结论。
（6）关于IC50具体数值在判断创造性中的地位；
前文引用了《审查指南》的经典例2，其补充数据后与现有技术的IC50差别为15 vs 87，在同一数量级，但已经达到了至少可以考核创造性的门槛。这说明，对于化合物专利所处的研发早期阶段而言，IC50数值的差距是完全可以作为判断创造性的依据的。
然而，无效决定中却认为“表3……可以看出，实施例1与对比例1-5的JAK1、JAK2、INA-6抑制活性差别不大……与证据1中化合物活性基本相当，并未明显优于现有技术”。且不说现有技术证据1中记载的<10000nM与巴瑞替尼的0.3nM相差了数万倍，即便采用非现有技术的本申请说明书表3数据，巴瑞替尼的JAK2抑制活性与几个对比例差距最小4倍，最大70倍；JAK1抑制活性最小持平，最大约90倍；INA-6抑制活性最小3倍，最大约15倍；三项指标综合最优，多项倍数差异都比例2更显著，为何就能一句“这些IC50活性差别都不大”加以定论呢？
并且，既然IC50的差值作为一个维度，是可以评价创造性的；
（7）关于最接近的现有技术（的瞎讨论）；
专利权人在无效程序中曾争议过“最接近的现有技术”，认为基于现有技术，证据1中的化合物67（芦可替尼）并不是最接近的现有技术，从结构上看，证据1中的化合物402、408、409、743等都比化合物67更接近本发明，应当认定为最接近现有技术。
从技术上这样争辩肯定是有利的，因为化合物402、403门恰好就是本专利表3中那几个对比例；而请求人不用它们，而根据事后数据选择了结构相对不接近、但数据最有利的芦可替尼做现有技术，最终获得了想要的收益。
这个争议问题暂不做评论，既往有法院判例也不太乐观。总之呢，合议组在论理上是直接来了个霸总模式，认定“证据1通式下的很多具体化合物都差不多，选哪个做最接近现有技术都可以”，进而“选化合物67自然也可以”，最终还真就认了化合物67是最接近现有技术。
笔者是从这个角度来看的：
好啦，其实上面也不全是瞎说，还记得上文提到的案例3“缬沙坦”案吗？该案中最高法对权利人对“最接近的现有技术”和“合理的成功预期”有如下评述：
——（2019）最高法知行终235号
这段话信息量很大，但一则说明了技术问题相似的情况下，确定最接近现有技术可优选考察“技术方案是否足够接近”——这个意义上化合物402显然比67更接近；二则说明确定最接近现有技术后，“是否具有合理成功预期”可以作为考察显而易见性的维度之一——而基于证据1的效果公开和通式列举，笔者不认为本领域技术人员就能够对巴瑞替尼产生任何“合理成功预期”，具体理由上文已探讨很多。
以上两步似乎都跨不过去，怎么办呢？——合议组似乎选择了通过引入申请日后数据来“一劳永逸”地解决，具体而言：
在第一步（确定最接近现有技术），就考虑了申请日十多年后的实验数据；
在第二步后半部分（确定实际解决的技术问题），再次考虑了申请日后的实验数据；
在第三部（是否结合，是否能够预期），自然更考虑申请日后实验数据的效果。
从而，在三步法的每一步都形成闭环，这个证据2-6不是对比文件，胜似对比文件，实在是太好用~
行文至此，这个无效决定就大概点评到这儿啦~ 翻过来看，翻过去看，林林总总，诸多问题，总逃不开那个核心问题——申请日后的数据实际成为了评价创造性过程中最重要的技术文献。
这个案子能不能最终被扳回来不好说，如果巴瑞替尼案的尺度最终落实，那么国内外大量的化合物专利稳定性或许都是存疑的。作为企业IPR，您回过头来审视审视自家的专利时，应当发出灵魂三问：
——嘿嘿，其实大多数专利不存在检不到的对比文件~
——指的是，对比文件可能压根不会想到、不会提到的指标/维度；没有的话，请接着看下一问~
——甭管多久，我指的是无限期，申请日后任意时间；说实话，如果铁了心做，或许“没有无效不掉的化合物专利”。
参考文献：
来源：Keating的随笔
作者：Keating
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