Editas LCA10 (CEP290) Cas9基因编辑药物专利布局分析和启示(一)

2024-06-07 10:25 远坂鲜花


来源:BioTech Patent

作者:袁元,中国药科大学药学学士,瑞典查尔姆斯理工大学化学与生命科学硕士,中国律师和专利代理师执业资格,曾在金杜律师事务所(KWM)从事生物化学医药专利工作七年,现于处于临床阶段的辉大(上海)生物科技有限公司担任知识产权及法务高级总监,聚焦于国际领先的基因编辑工具和疗法的开发和全球知识产权保护与转化利用。

2024年5月6日,CRISPR技术先驱张锋教授参与创立的美国Editas公司在The New England Journal of Medicine发布题为“Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration”的论文(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309915),公布其首个CRISPR体内基因编辑疗法EDIT-101的先天性黑蒙症10型(LCA10)临床试验数据(另参见:历时十年,张锋创立的Editas公司正式发布首个体内CRISPR基因编辑临床试验数据,改善遗传性失明患者视力)。


EDIT-101采用包含Cas9和双gRNA组合的CRISPR-Cas9系统,针对CEP290基因的内含子26中的c.2991+1655 A>G突变(LCA10-IVS26)上下游进行双重双链切割。该突变导致在CEP290 mRNA中出现过早终止密码子(P.C998X),妨碍CEP290蛋白表达。Cas9在该基因突变的上下游进行双重双链切割,导致发生致病片段缺失和基因修复,恢复CEP290蛋白表达,以治疗CEP290基因突变引起的先天性黑蒙症10型(LCA10)。

经检索阅读,我们认为EDIT-101的相关药物专利应为WO2015138510A1和WO2018026976A1专利家族,均未进入中国,其美国和欧洲专利布局情况如下图所示。

CRISPR基因编辑药物的技术核心的一部分在于CRISPR-Cas系统包含的gRNA包含的指导序列(“guide sequence”;又称“间隔序列”或“spacer sequence”),其与靶基因/靶RNA上的靶序列杂交,从而将Cas或与之相连的功能性结构域(如脱氨酶、反转录酶、甲基化酶)引导至靶基因/靶RNA以对靶基因/靶RNA进行编辑。如何设计和筛选能够实现较高的指导序列依赖性中靶(on-target)基因/RNA编辑效率和较低的指导序列依赖性或非依赖性脱靶(off-target)基因/RNA编辑效率的指导序列是Cas基因编辑药物早期研发工作的重点。保护此等指导序列的专利是CRISPR基因编辑药物的核心药物专利,类似于化药的化合物专利或抗体药的CDR专利。

本文针对保护范围涉及EDIT-101所用CEP290 Cas9指导序列的核心药物专利:美国授权专利US'181和欧洲授权专利EP'320进行案例分析。


1. 优先权:

第一优先权申请US’733记载了数十条靶向CEP290的Cas9指导序列,实施例记载了候选Cas9指导序列的筛选方法,但没有给出任何具体实验数据。第二优先权申请US’576记载了更多的靶向CEP290的Cas9指导序列,实施例同样记载了候选Cas9指导序列的筛选方法,但同样没有给出任何具体实验数据

2. 正式申请提交:

在第一优先权申请US’733提交后12个月时基于这两个优先权申请提交了正式美国国内申请US’181和PCT国际申请PCT'790,PCT'790进入欧洲国家阶段成为EP'320。


US'181和EP'320的实施例与两件优先权申请相比额外记载了指导序列的具体实验数据,包括单指导序列的CEP290基因编辑效率和双指导序列组合的CEP290基因编辑效率。数据证明部分指导序列实现了较高的CEP290基因编辑效率,而部分指导序列甚至没有实现CEP290基因编辑效率,如下图US'181说明书附图11A所示

然而,US'181和EP'320的独立权利要求均要求了极为宽泛的保护范围(“A gRNA molecule comprisinga targeting domain which is complementary with a target domain from the CEP290 gene”),没有对靶结构域(即靶序列)和靶向结构域(即指导序列)的序列作任何具体序列限定(即结构限定),因此涵盖了靶向CEP290基因的任意指导序列和gRNA


3. 审查和授权:

(1)US'181

在US’181的审查过程中,美国审查员多次指出存在112(a)可实施性(enablement)问题,特别是“说明书虽然通过敲除CEP290基因的隐秘剪接位点而使得能够治疗LCA10……但没有合理地提供在有待改变的基因的位置的宽度上的可实施性”,“说明书没有使本领域技术人员能够制造/使用与这些权利要求的范围相称的发明”,“权利要求是宽泛的……在基因中的任何地方对基因进行双切”,“权利要求涉及大量的不治疗疾病的实施方式……需要实验来确定可实施的用途,导致可实施性驳回”。

也就是说,审查员认为独立权利要求在gRNA具体靶向的CEP290基因靶点方面要求了过宽的保护范围,但说明书并没有对此提供足够的支持,不足以与如此宽泛的权利要求保护范围相称。这类似于中国审查实践中“得不到说明书的支持”的支持问题。申请人随后通过在独立权利要求中将指导序列限定到四个具体序列之一而获得授权(“wherein said targeting domain comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO:530 (CEP290-323), SEQ ID NO:555 (CEP290-485), SEQ ID NO:468 (CEP290-490), and SEQ ID NO:538 (CEP290-492)”)。

(2)EP'320

在EP’320的审查过程中,欧洲审查员检索到使用反义寡核苷酸靶向CEP290的同一隐秘剪接位点以治疗LCA的最接近现有技术D1,并因此评价创造性而非支持问题,认为权利要求1不具备创造性,因为广为人知Cas9系统可用于编辑突变基因,因此将Cas9系统用于编辑该已知的CEP290隐秘剪接位点是显而易见的,且本领域技术人员会有成功预期。但审查员也指出,权利要求2对指导序列进行了具体序列限定,具有创造性。申请人随后将权利要求2并入权利要求1,对CEP290指导序列进行了具体序列限定,克服了创造性问题,获得授权。

US’181和EP'320对撰写和审查工作给出的启示:

(一)优先权成立是否要求优先权申请记载具体实验数据:

优先权成立是否要求优先权申请记载具体实验数据(例如,具体gRNA在荧光报告系统中针对具体基因的基因编辑效率)直接影响了企业外部的专利代理师和企业内部的IP管理人员与研发团队的沟通协调,影响了优先权申请的撰写进程和及时递交。


如果需要等待有具体试验数据之后才能递交优先权申请,显然会导致延后确定最早优先权日,导致要求保护的技术方案暴露于更多的现有技术,进而导致潜在的新颖性或创造性问题,或者要求保护的技术方案或类似技术方案被竞争方抢先申请专利,导致潜在的新颖性(包括抵触申请)或创造性问题。


曾经在某次全国性IP会议上,某讲者声称判断优先权成立需要看优先权申请是否记载了具体实验数据,声称优先权成立要求优先权申请记载的技术方案达到了充分公开的要求,而充分公开的要求就包括了需要通过具体实验数据来证明的技术效果。而在另一次全国性IP会议上,一位前中国专利局官员明确指出,优先权成立不要求优先权申请记载具体实验数据。


在本案例分析中,两份优先权申请均未记载具体实验数据,而是仅仅在满12个月正式提交的US'181和PCT'790中才作出记载。我们认为,优先权成立不要求优先权申请记载具体实验数据(例如,具体gRNA在荧光报告系统中针对具体基因的基因编辑效率),只需要要求保护的技术方案本身在优先权申请中清楚地记载即可。我们与美国律师交流确认至少美国的标准是这样。反过来说,如果美国专利局不要求优先权申请记载具体实验数据就可以成立优先权,而中国专利局要求,这就会导致在美国可以授权的专利在中国可能因为优先权不成立且因此出现新的现有技术破坏新颖性或创造性而无法授权,这显然在实操中是申请人难以接受的,因此我们并不认为会出现这种情况。


但尽管不要求具体实验数据,我们还是建议在优先权申请的实施例中适当记载实验方法,包括制备(如适用)和性能检测,这可以通过事先准备较为通用的实验方法描述插入优先权申请并加以适当调整来实现。


优先权申请由于可以确定最早优先权日,对现有技术进行划界,对竞争方进行干扰等,对于竞争激烈的技术领域,我们建议尽快撰写出合格的优先权申请文本,清楚地记载要求保护的技术方案而无需等待具体实验数据,尽早提交,随后可以根据研发的阶段性和最终成果而进一步提交一份或多份优先权申请,用于补充或完善最早优先权申请,并在满12个月时提交要求所有优先权的正式申请。这虽然会额外产生一定的人力和费用,但是是对企业技术成果无形资产的最佳保护方式,也是在欧美广为使用的专利保护和布局策略。

(二)能否获得宽范围靶点专利授权:

PD-1抗体药物系列专利由于保护范围非常宽泛,涵盖整个PD-1靶点而未限定具体抗体CDR序列,但专利权又很稳定,未能被成功无效,多家MNC均与专利权人达成和解,缴纳高额的专利许可费。因此我们关注在CRISPR基因编辑药物领域中,除了已有的宽泛Cas基因编辑工具专利(不涉及具体药物相关靶基因/靶RNA)以外,是否会出现涵盖整个靶基因/靶RNA靶点的宽泛药物专利。


尽管US’181和EP'320的最早优先权日早至2014年3月10日,是在Cas9真核应用技术出现后仅仅13个月(张锋的Cas9真核应用论文发表于2013年2月15日),且审查员也没有检索到同样用Cas9靶向CEP290的类似现有技术,但无论是美国审查员还是欧洲审查员都没有支持针对整个CEP290靶点的宽泛保护范围,而是采取了可实施性或创造性的审查思路来对申请人可能获得的垄断权利进行限制,避免了个别申请人对Cas9技术用于编辑CEP290基因的应用进行整体垄断。这保障了社会公众的利益,且增进了有利于创新的竞争。


考虑到目前CRISPR-Cas技术主要是在已知靶基因/靶RNA上进行探索和应用,我们预期此类发明点在于针对已知靶基因/靶RNA设计和筛选指导序列的药物专利在靶基因/靶RNA方面获得宽泛保护范围授权而覆盖整个靶基因/靶RNA的可能性是相当低的,即使有漏网之鱼授权,也可以尝试通过后续行政或司法程序进行挑战

END

来源:BioTech Patent

作者:远坂鲜花


免责声明:“ 知闻传媒 ”官网所转载文章来源于知产荟萃平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章均属原作者所有,如有侵权请联系及时删除。


往期活动 精彩回顾





会后图集 | 2024第二届亚太生物医药知识产权创新峰会在沪顺利收官!



  往期精选

▼     更多精彩推荐,请关注我们     
IIP汇聚知产圈


关于我们


“知产荟萃”新媒体 作为青岛知闻传媒科技有限公司的旗下新媒体品牌,专注于为医药、医疗、化工等知识产权领域的专业人士提供互动交流与知识产权前沿资讯的新媒体平台。