RIPK1抑制剂专利突破案例「劲方医药」
来源：Innodrugs
GFH312是一款RIPK1抑制剂，同时是劲方医药首个进入临床阶段的自免领域产品以及首个获批美国II期临床的项目。2020年12月21日，劲方药业在Clinical.gov网站完成了RIPK1抑制剂GFH312的一期临床试验登记。2023年3月，劲方医药在2023 年ASCPT年会上公布了GFH312在I期试验健康受试者中的研究结果，显示GFH312在研究中的安全性/耐受性良好，并且药代动力学/药效学特性支持后续临床开发。来自每天接受120mg给药的受试者的脑脊液（CSF）分析数据表明，GFH312在中枢神经系统中有暴露，并且可能对治疗神经适应症有用。劲方医药已获得美国食品药品监督管理局对GFH312 II期研究的批准。
检索相关专利，得到以下信息：
1、WO2020192562
马库什结构（下图上半部分）：
该专利主要是follow了BMS的专利（上图下半部分），突破方向主要从两方面进行。一个是将吡啶并三氮唑结构改构为苯并噻唑骨架；另一个是保留吡啶并三氮唑骨架， 对B环（BMS吡啶部分）改构为吲唑。代表化合物如下：
2、WO2020224656
该专利follow的GSK的专利（GSK547），代表化合物如下（图左）：
其突破策略是将GSK中间的哌啶环改构成并环结构，劲方医药的思路很明确，就是将并环进行到底。
2020年12月，劲方药业在Clinical.gov网站完成了RIPK1抑制剂GFH312的一期临床试验登记。在此之前公开的相关专利就这两份，于是小编猜测WO2020192562中的Z1-2便是GFH312（活性更好一些，相较BMS代表化合物的改动也小一些）。但从后续公开的晶型专利来看，GFH312更可能出现在下一篇专利中，这就有点意思了。
3、WO2021160109（优先权：202002,；申请日：202102；公开日：202108）
本专利在第一份专利的基础上，固定了酰胺与吡啶的并环骨架。代表化合物如下：
正如之前所述，本专利中的化合物Z48更可能是GFH312。要知道，劲方医药在20年12月便完成了一期临床试验登记，那么其PCC至少在此之前好几个月就已经拿到。而这份专利直到21年2月才申请。
现在再来回顾下第一份专利WO2020192562，其中考察了苯并噻唑与吡啶并六元内酰胺的组合（下图左），也考察了吡啶并三氮唑与吲唑的组合（下图右）。
科普时间：在第一次提出专利申请之日起12个月内(外观专利为6个月内)再次提出专利申请，才可以享受优先权。
所以有理由相信，研究者在这个时期末段（2020年3月左右）已经考察了Z48（WO2021160109）类的组合骨架，并在短时间内快速拿到了PCC（其他地方与BMS相比几乎没有改动）。这样在时间上才能说得通。
4、WO2022258052
马库什结构：
继续采用并环策略follow
GSK的专利，代表化合物如下（专利化合物活性都较差，就不列数据了）：
5、WO2023011428（晶型专利，不进一步展示了）
总结：这次案例是目前公众号里为数不多的专利公开时间比进入临床时间还晚得多的情况。这种情况确实会影响我们的判断，但从专利的发表思路与轨迹来看，也算说得通。PCC出现的专利是在第一份专利的基础上进行了结构更为明确的优化，并不是针对其他母核的探索。整体活性普遍更高，明显需要我们进一步留意。
其实更为极端的情况也有：在之前分享的CDK2抑制剂的盘点中，进入临床阶段的AZD8421（阿斯利康）结构已经公开，但其相关专利却仍处于未知的状态。所以研究专利没有固定的套路，什么情况都可能发生，对待需要重视的专利时，要更为仔细小心才是。
来源：Innodrugs
作者：木同
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