1、《巴黎公约》设立优先权的本意主要是对申请人在不同国家提出申请时给予程序上的时间优惠，而非给予完成发明实质内容的宽限期。申请人可以在优先权期限内完善、补充发明，同时应承担不享有优先权的风险。如果仅在优先权文本中对技术效果做概括性表述，其在后申请存在不能享有优先权的风险。2、在专利申请的实质审查程序中，对于在原有的马库什权利要求的基础上删除或限缩部分取代基定义而形成的新的较小范围的马库什权利要求，如果这样的删除或限缩没有产生具有特定含义的特定组合，或者突出了原始申请中未特别提及的单独化合物或化合物群，仍享有在先申请的优先权；这与先前最高法关于马库什通式为整体技术方案结论有所不同；3、在确定原申请文件中是否直接地，毫无异议地确定某技术方案时，在本案中可以理解为在说明书可支持的范围内对特定基团的相关范围和实施例的记载，其甚至可以依据术语定义中的概念；但倘若存在二次概括的情况，会存在超范围风险。
本专利的专利号为201810902092.0，优先权日为2009年12月01日和2010年07月14日，申请日为2010年12月01日，授权公告日为2021年6月15日，本专利是针对申请号为201410571754.2的专利申请的分案，后者又是针对申请号为201080062920.6专利申请的分案。本专利授权公告时的权利要求书如下：请求人于2022年12月20日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-7超范围，不符合专利法第33条和专利法实施细则第43条第1款的规定；权利要求1-8、15、16不享有优先权，在此基础上不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定；权利要求8、15、16涉及化合物AA.1.160的技术方案没有被充分公开，说明书不符合专利法第26条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-8、15和16无效，同时提交了如下证据1-3：证据1：本专利优先权文本US61/265563，申请日为2009年12月01日，以及部分中文译文；证据2：WO2009/152133A1，最早优先权日为2008年06月10日，申请日为2009年06月09日，公开日期为2009年12月17日，以及中文译文，其中说明书译文使用中文同族CN102118968A；证据3：本专利的公开文本CN102711476A，申请日为2010年12月01日。经形式审查合格，国家知识产权局于2023年01月06日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。2023年01月19日，请求人提交了证据1的部分译文。2022年01月20日，请求人提交了补充意见陈述书和以下证据4-10，证据4:“JAK/STAT抑制剂在TNBS诱发大鼠结肠炎中的作用”，杨涓、缪应雷,《世界华人消化杂志》，第17卷第25期，第2571-2576页，2009年09月08日；证据5:“Hematopoietic Cancers"，《The Immune Response Basicand Clinical Principle》，TakW.Ma等，第1025-1063页，2006年；及部分中文译文；证据6:“JAK2结构及其功能研究进展”，张巍等，《海南大学学报自然科学版》，第27卷第1期，第87-90页，2009年03月；证据7:“Therapeutic targeting
of Januskinases”，MarkoPesu等，《Immuno logical Reviews》，第223期，第132-142页，2008年；及其中文译文；证据8:“Selective Inhibitiono
fJAK1 and JAK2Is Efficacious in Rodent Models of Arthritis:Preclinical Characterization
of INCB028050”，Jordan S.Fridman等，《The Journal of Immunology》，2009年08月26接受，2010年04月02日发布；及其中文译文；证据9:“针对Janus激酶靶点及其相关抑制剂的研究进展”，王海、屠永锐，《中国医药工业杂志》，第52卷第6期，第728-741页，2021年；证据10:“用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂”，薛峰等，《药学进展》，第38卷第4期，第264-273页，2014年04月。专利权人针对上述无效宣告请求于2023年02月21日提交了意见陈述书，以及以下反证1-13和参考文献1和2：反证4：涉案专利欧洲同族专利EP2506716B1异议决定，以及中文译文；反证5：涉案专利欧洲同族专利EP2506716B1异议程序中的证据13，以及中文译文；反证6：WO2013/043826A1，公开日2013年03月28日，以及中文译文；反证7：证据2中国同族201410747767.0的第143993号复审请求审查决定书；反证8：针对中国专利03108814.7的第27258号无效宣告请求决定书；反证10：艾伯维公司2020年年报，以及中文译文；反证11：艾伯维公司2021年年报，以及中文译文；反证12：中国网新闻报道：国内首个口服选择性JAK1抑制剂乌帕替尼纳入医保；反证13：Upadacitinib
Versus Placebo or Adalimumab in Patients With Rheumatoid Arthritis and an
Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Phase III, Double-Blind,
Randomized Controlled Trial以及中文译文；参考文献1：第47087号无效宣告请求审查决定书；同时，专利权人修改了权利要求书，修改后的权利要求书为：“1.一种药物组合物，其包括式Ic的化合物，或其药用可接受的盐，和生理学可接受的载体
D是亚哌啶基、亚吡咯烷基、或亚环戊基，各自任选地被(C1-C8)烷基取代；E是键、-ReC(O)N(Ra)Re-、或-ReN(Ra)S(O)2Re-；Ra是氢，Rb是任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C1-C10)烷基；其中E连接到D中的碳或氮原子上；和其中当G包含-N(Ra)(Rb)时，氮、Ra和Rb可以形成环，使得-N(Ra)(Rb)是通过氮连接的并且任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C2-C10)杂环基。2.权利要求1的药物组合物，其中：E是键；G是-C(O)N(Ra)(Rb)；Ra氢，Rb是任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C1-C10)烷基，或-N(Ra)(Rb)的氮、Ra和Rb形成通过氮连接的并且任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C2-C10)杂环基。3.权利要求1的药物组合物，其中：E是-ReC(O)N(Ra)Re-或-ReN(Ra)S(O)2Re-；G是-CF3；Re每一次出现时独立地是键、亚甲基、或亚乙基；和Ra是氢。
5.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：6.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：7.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：8.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：9.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：10.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：11.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：12.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：13.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：14.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：15.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：16.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：17.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：18.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：19.一种药物组合物，其包括下式的化合物，和生理学可接受的载体：20.一种药物组合物，其包括下式的化合物的药用可接受的盐，和生理学可接受的载体：”2023年03月31日，请求人补充证据1的全文译文以及以下证据11-21：证据12：中国科学院成都生物研究所公共实验与分析中心就证据11产物出具的分析测试报告单；证据13：请求人称其合成证据2实施例9化合物的原始实验记录本；证据14：中国科学院成都生物研究所公共实验与分析中心就证据13产物出具的分析测试报告单；证据15：请求人称其合成证据2实施例16化合物的原始实验记录本；证据16：中国科学院成都生物研究所公共实验与分析中心就证据15产物出具的分析测试报告单；证据17：上海睿智化学研究有限公司就证据11、13和15产物出具的药理实验报告；证据21：“Invitro and invivo
characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib(ABT-494)”，Julie M.Parmentierl等，《BMCR heumatology》，2018年，及其中文译文。2023年04月18日，请求人提交了证据21及其可信时间戳证书。2023年04月20日，本案按预定时间举行了口头审理，双方当事人均委托代理人出席。在口头审理过程中，合议组调查了无效宣告理由和证据，并记录了以下事项：1.核实口头审理前提交和接收文件情况，双方均无异议；请求人确认2023年01月19日提交的证据1部分译文与2022年12月20日提交的完全相同；2.对于专利权人于2023年02月21日提交的修改文本，请求人认为其中权利要求3的修改不属于明显错误的修正，不应予以接受；合议组当庭宣布专利权人提交的修改文本符合相关规定，予以接受。在上述文本基础上，请求人明确无效宣告理由为，权利要求1-3修改超范围，不符合专利法第33条和专利法实施细则第43条第1款的规定；说明书对于权利要求4、11、12的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-4、11和12不符合专利法第22条第3款的规定；上述理由中涉及权利要求4时仅针对其中化合物AA.1.160的技术方案。专利权人自认化合物AA.1.160不能享有2009年12月01日的优先权。3.针对证据1-21，在核实请求人出示的用于证明证据真实性的文献复制证明和证据原件后，专利权人认可证据1-10、18-21的真实性以及证据11-17的形式真实性，但认为，证据11-21提交时间超出了举证期限；证据9、10、21的公开日晚于本专利申请日，不能作为现有技术；不认可证据11-17的内容真实性，认为通过；证据11、13和15中所列化学反应式并不能得到上述实验报告声称获得的产物；更正证据1译文第5页倒数第3段第2行为“C2-C10杂环基”，认可其他译文的准确性；请求人认可专利权人对于证据1的译文更正，但主张，证据11-21是针对反证的回应，因此不存在超期举证问题；证据9、10和21用于证明本领域对于技术效果的常规认知，并非作为现有技术；证据11、13和15中的化学反应式仅仅是合成中涉及的部分反应，文字记载能够反映获得所需产物的完整合成路径。4.专利权人当庭提交反证14（CN101448826A，公开时间为2009年06月03日）以及反证15（“Cancer”，Volume Editor: Robert H.Bradbury©Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2007封面、出版信息页和第264页，以及部分中文译文），用于证明本领域对于化合物是否具备JAK活性的划分标准；证人迈克尔·弗里德曼以线上方式出席了口头审理，就反证1-3和5的内容接受了双方代理人和合议组的询问；在核实专利权人出示的用于证明反证真实性的文献复制证明、公证书和原件等后，请求人不认可反证1-3和5的内容真实性，认可其他反证的真实性，认可译文准确性，并认为反证6、9-15与本案不具备关联性。2023年04月26日，请求人提交庭后代理词，以及本专利欧洲同族的审查过程文件作为参考。2023年05月10日，专利权人提交庭后代理词，以及反证1附件3-4的实验记录本和相关表格的清晰放大扫描件。至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。专利权人在答复无效宣告请求书时，在授权公告文本的基础上，将权利要求3中的取代基“-C(O)N(Ra)Re”修改为“-ReC(O)N(Ra)Re”，删除权利要求4-7，并对权利要求编号作适应性调整形成新的权利要求1-20。请求人认为其中权利要求3的修改不属于明显错误的修正，上述文本不应予以接受。合议组认为，从权利要求1-3的整体来看，本专利权利要求1中的E包括(1)键和(2)-ReC(O)N(Ra)Re-、或(3)-ReN(Ra)S(O)2Re-三种定义，从属权利要求2和3均引用了独立权利要求1，分别针对E的三种定义所限定了更小的范围，其中权利要求2限定了E是(1)键的相关技术方案；权利要求3应当是限定E是（2）-ReC(O)N(Ra)Re-、或(3)-ReN(Ra)S(O)2Re的相关技术方案，本领域技术人员能够识别出“-C(O)N(Ra)Re”是不正确的表述，专利权人主张的“授权公告文本中权利要求3中出现的E是’-C(O)N(Ra)Re-’仅仅是因为誊写时遗漏了端基”是本领域技术人员可以根据权利要求1-3以及说明书直接且毫无疑义地确定的唯一合理解释，上述修改符合专利审查指南关于无效阶段权利要求修改的相关规定。因此，本无效宣告审查决定所依据的文本是专利权人于2023年02月21日提交的权利要求第1-20项和授权公告文本的其他部分。证据1是本专利的优先权文件之一，证据2是PCT专利文献，证据3是本专利的母案公开文本，在专利权人认可真实性的基础上，经核实，合议组对上述证据的真实性予以认可，认可证据2译文的准确性。有关证据1的译文，请求人于2023年03月31日补充的证据1全文译文超出了专利审查指南规定的无效宣告请求日之后一个月的举证期限，因此，应当以双方认可的更正后的2022年12月20日或2022年01月19日提交的证据1部分译文为准；反证1-3为迈克尔·弗里德曼的三份声明，反证4和5是欧洲专利局针对本专利的欧洲同族专利的异议决定和相关补充实验证据，请求人认可其形式真实性和译文准确性，合议组亦认可其形式真实性和译文准确性，对其内容将在下文的创造性部分进行具体评述。反证6是PCT专利文献，反证7是复审决定书，反证8是无效决定书，反证9-11是专利权人的公司年报，反证12是新闻报道，反证13是公开在申请日后的期刊文献，反证14是中国专利文献，反证15是英文书籍节选，请求人认可这些反证的真实性和译文准确性，经核实，合议组对其真实性和译文准确性以予以认可。3.关于专利法第33条和专利法实施细则第43条第1款专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。如果修改增加的内容能够从原申请文件记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这样的修改就是允许的。请求人认为，本专利是分案申请，权利要求1中限定化合物(Ic)的取代基“D是……亚环戊基”、“Re每一次出现时独立地是……亚甲基、或亚乙基”、“Rb是任选被CF3或一个或多个卤素取代的(C1-C10)烷基”以及“-N(Ra)(Rb)是通过氮连接的并且任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C2-C10)杂环基”，但是母案的原始申请文件(即证据3)并未记载上述内容。可见，权利要求1中Re、D、Rb和-N(Ra)(Rb)的选择超出了原说明书和权利要求书记载的范围，基于同样的理由，权利要求2-3也不符合专利法第33条和专利法实施细则第43条第1款的规定。此外，权利要求3中的E是“-C(O)N(Ra)Re-”也没有记载在母案的原始申请文件中。（评注：在说明书可支持的范围内对特定基团的组合均视为直接、毫无异议地确定的内容，其甚至可以依据术语定义中的概念，相较于“明确记载”会更宽松。）经查，关于D是亚环戊基的定义，证据3说明书第14页倒数第5段对D进行了限定，记载了D可以为任选被取代的(C3-C10)的亚环烷基，证据3说明书第69页的0097段对环烷基和亚环烷基进行了限定以及举例说明，记载了环烷基的实例可以是环戊基，由于“亚环烷基”术语中的“环烷基”定义与单独的“环烷基”的定义是相同的，因此，本领域技术人员可以直接且毫无疑义地确定亚环烷基的实例包括“亚环戊基”，即D是亚环戊基在证据3说明书中有明确记载；此外，证据3还记载了多个包括亚环戊基的化合物，如AA.1.76、AA.1.77、K.1、AA.1.13等(参见说明书第0521段表AA.1)。关于Re是亚甲基或亚乙基的定义，证据3说明书下标第16页第2段对Re进行了定义，记载了Re可以为任选被取代的(C1-C10)亚烷基，证据3说明书下标第69页0095段对烷基和亚烷基进行了限定，记载了烷基的实例可以是甲基、乙基，由此可知，亚烷基的实例必然包括亚甲基和亚乙基。此外，证据3还记载了多个具有Re是亚甲基、或亚乙基的化合物，如AA.1.72、AA.1.76、AA.1.77(参见说明书第0521段表AA.1)。关于Rb是任选被CF3或一个或多个卤素取代的(C1-C10)烷基的定义，证据3说明书第15页第1段对R进行了限定，记载了Rb可以为任选被取代的(C1-C10)烷基，证据3说明书第69页的0098段对任选被取代的基团进行限定和举例说明，明确指出“其包括一个或多个取代基…作为取代基的基团的一些实例是：…卤(F，Cl，Br或I），卤化的(C1-C8)烷基(例如但不限于-CF3)”。此外，证据3还记载了多个Rb是任选被-CF，或一个或多个卤素取代的(C1-C10)烷基的化合物，如AA.1.10、AA.1.6、AA.1.8等(参见说明书第0521段表AA.1)。关于-N(Ra)(Rb)是通过氮连接的并且任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C2-C10)杂环基的定义，证据3说明书下标第15页倒数第2段对-N(Ra)(Rb)进行了限定，记载了在含-N(Ra)(Rb)的基团中，氮、Ra、Rb可以形成环，使得-N(Ra)(Rb)是任选被取代的(C2-C10)杂环基，证据3说明书第69页的0098段对任选被取代的基团进行限定和举例说明，明确指出“其包括一个或多个取代基…作为取代基的基团的一些实例是：…卤(F，Cl，Br或I），卤化的(C1-C8)烷基(例如但不限于-CF3)”。此外，证据3还记载了数个-N(Ra)(Rb)是通过氮连接的并且任选被-CF,或一个或多个卤素取代的(C2-C10)杂环基的化合物，如AA.1.10、AA.1.6、AA.1.8等(参见说明书第0521段表AA.1)。（评注：这种判断更像是对化学通式取代基的二次概括）由此可见，对于权利要求1中限定化合物(Ic)的取代基“D是……亚环戊基”、“Re每一次出现时独立地是……亚甲基、或亚乙基”、“Rb是任选被CF3或一个或多个卤素取代的(C1-C10)烷基”，以及“-N(Ra)(Rb)是通过氮连接的并且任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C2-C10)杂环基”的技术方案，证据3在说明书中既有明确的记载，在具体实施例中也有相应的化合物予以支持和指引，本领域技术人员根据证据3公开的内容可以直接且毫无疑义地确定上述定义的技术方案；同时，也没有证据表明因为所述修改而产生具有新性能和作用的一类或单个化合物，因此，权利要求1作为分案申请的修改未超出原申请记载的范围；相应地，权利要求2-3也不存在修改超范围的缺陷。关于权利要求3中的“-C(O)N(Ra)Re-”，在前文的审查基础部分已经认定为明显错误，并且该错误在专利权人提交的修改文本中得以克服。综上所述，请求人提出的本专利权利要求1-3不符合专利法第33条和专利法实施细则第43条第1款规定的理由不能成立。专利法第29条规定：申请人自发明或者实用新型在外国第一次提出专利申请之日起十二个月内，或者自外观设计在外国第一次提出专利申请之日起六个月内，又在中国就相同主题提出专利申请的，依照该外国同中国签订的协议或者共同参加的国际条约，或者依照相互承认优先权的原则，可以享有优先权。《巴黎公约》设立优先权的本意主要是对申请人在不同国家提出申请时给予程序上的时间优惠，而非给予完成发明实质内容的宽限期。申请人可以在优先权期限内完善、补充发明，同时应承担不享有优先权的风险。（评注：即优先权申请也要符合专利法的规定，包括新创性和公开充分）在专利申请的实质审查程序中，对于在原有的马库什权利要求的基础上删除或限缩部分取代基定义而形成的新的较小范围的马库什权利要求，如果这样的删除或限缩没有产生具有特定含义的特定组合，或者突出了原始申请中未特别提及的单独化合物或化合物群，那么，这样的修改就是允许的；同时，由于这样的变化是在整个马库什范围内进行的，并且也没有创设出新的发明核心或者发明实体没有变化，因此也可以看成是与删除前具有相同主题的发明，继而认可其仍享有在先申请的优先权。（评注：这种删除如果认为可以享有优先权，即是认可了在先申请记载了同样的技术方案，那么其应该可以影响涵盖或与上述方案相同的后续申请化学通式的新颖性）。请求人认为，本专利权利要求1-4、权利要求11和12不享有证据1的优先权，理由为：(1)证据2记载了与权利要求1-3相同主题的发明，且其申请日早于证据1，故证据1不是与权利要求1-3相同主题的发明的首次申请；(2)权利要求1-3与证据1，即本专利优先权文件记载的内容相比，改变了马库什化合物中部分取代基的选择和定义（评注：受先前北京万生vs第一三共案案例的影响），包括“D是……亚环戊基”、“Re每一次出现时独立地是……亚甲基、或亚乙基”、“Rb是任选被CF3或一个或多个卤素取代的(C1-C10)烷基”以及“-N(Ra)(Rb)是通过氮连接的并且任选被-CF3或一个或多个卤素取代的(C2-C10)杂环基”，使得权利要求1-3对Ic化合物的定义整体上不同于证据1，二者不属于相同的主题；(3)权利要求4、11、12中的化合物AA.1.160未记载在证据1中。需要整体考察本专利和证据2的内容，以确认证据2是否涉及与本专利相同主题的发明，使得本专利的优先权文件（即证据1）不能构成首次申请。（评注：即使要确认权利要求1-3是否是首次申请，不应该将本申请的优先权与证据2的优先权文本比较么？而不是与证据2对比；况且巴黎条约中的“第一次申请”有其自己的含义）证据2的申请人是雅培制药有限公司，与本专利变更前的所有人一致，其同样涉及可用于治疗免疫和肿瘤状况的新的三环化合物。
经上表可知，权利要求1-3的文字内容，即通式和取代基定义，在证据2中均有记载。进一步考察本专利说明书有关技术效果的记载。本专利说明书从第【0744】段开始“具体实施方式”的描述，其中第【0745】段介绍了JAK激酶家族的主要成员及其各自的作用，并记载“总之，本发明描述了小分子化合物，其抑制、调解和/或调整JAK类激酶活性，这对于多种机理思想是关键性的，这些机理思想对于自身免疫疾病的发展是重要的，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)”。第【0746】和【0747】段分别介绍了JAK1和JAK2与各种疾病的关系，其中指出，“因此，抑制、调节和/或调整激酶、如Jak1的信号转导的小分子化合物的识别，是一种令人期望的治疗或预防自身免疫疾病与异常型JAK1功能相关的其他疾病的手段”，以及“因此，抑制、调节和/或调整激酶、特别是Jak2的信号转导的小分子化合物的识别，作为治疗或预防与癌症有关的疾病和状况的手段是令人期望的”。第【0748】段还指出，Jak激酶还发射调节必需的生理学过程的信号，所述必需的生理学过程的抑制可能是不希望的。例如，Jak2介导了促红细胞生成素(Epo)和粒细胞/单核细胞-集落刺激因子(GM-CSF)的信号。在这些信号途径中具有遗传、先天或后天缺损的个体可能显现出潜在危急生命的并发症如贫血和嗜中性官能障碍。因此，本发明的一个非限制性方面还涉及用于识别如下化合物的方法，所述化合物可以具有有利的安全性能，这是由于它们选择性地避免Jak2的抑制。第【0836】段记载“在制造药物组合物中本发明化合物的使用由以下描述举例说明。在这段描述中，术语‘活性化合物’表示任何本发明的化合物，但特别地任何是以下实施例之一的最终产物的化合物”。第【1009】-【1057】段记载了JAK1、JAK2、JAK3激酶抑制活性的酶实验和细胞实验的详细测定方法，其中包括【1009】段的由时间分辨荧光能量共振转移(trFRET)测量的体外Jak1激酶活性、【1011】段的由时间分辨荧光能量共振转移(trFRET)测量的体外Jak3激酶活性、【1013】段的由时间分辨荧光能量共振转移(trFRET)测量的体外Syk激酶活性、【1015】段的由时间分辨荧光能量共振转移(trFRET)测量的其它体外激酶活性，表A汇总了测定实验中各种酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2……CDK2/CycLinA等的特定条件、【1034】段的人T-BlastsIL-2pSTAT5细胞分析、【1039】段的TF-1IL-6pSTAT3细胞分析、【1044】段的UT7/EPOpSTAT5细胞分析、【1049】段的RBL-2H3细胞的抗原-诱发的脱粒。第【1058】-【1073】段记载了动物实验模型，【1058段】为用于测量由化合物的JAK抑制的急性体内效果、【1061段】为化合物的Fcγ受体信号抑制的急性体内效果、【1064段】为化合物对于肢关节炎（ancarthritis）疾病模型的慢性体内效果，以及【1071段】为化合物对于哮喘疾病模型的慢性体内效果。第【3698】-【3700】段表4公开了185个具体化合物的JAK3酶数据（IC50），所述实验结果按照A、B、C三个层次进行了划分，其中A<0.1μM、B0.1-1μM、C>1μM。针对技术效果，证据2译文说明书从第【0398】段开始“具体实施方式”的描述，其中第【0399】-【0411】段是有关JAK激酶家族的组成、每种JAK激酶与疾病治疗的关系，发明目的、可治疗的疾病等内容；第【0483】段记载了“在制造药物组合物中本发明化合物的使用由以下描述举例说明。在这段描述中，术语‘活性化合物’表示任何本发明的化合物，但特别地任何是以下实施例之一的最终产物的化合物”。证据2译文说明书第【0598】-【0622】段记载了JAK1、JAK2、JAK3激酶抑制活性的酶实验和细胞实验的详细测定方法，其中包括【0599】段的由均相时间分辨荧光(HTRF)测量的体外Jak1激酶活性、【0600】段的使用类似规程进行其他激酶分析，表1汇总了测定实验中各种酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2……CDK2/CycLinA等的特定条件、【0621】段的由均相时间分辨荧光(HTRF)测量的体外Syk激酶活性、【0623】段的人T-BlastsIL-2pSTAT5细胞分析、【0628】段的TF-1IL-6pSTAT3细胞分析、【0633】段的UT7/EPOpSTAT5细胞分析、【0638】段的RBL-2H3细胞的抗原-诱发的脱粒。第【0647】-【0659】段记载了动物实验模型，用于测量由化合物的JAK抑制的急性体内效果【0647】段、化合物的Fcγ受体信号抑制的急性体内效果【0650段】、化合物对于肢关节炎（ancarthritis）疾病模型的慢性体内效果【0654】段。合议组认为，通过以上内容可见，尽管证据2声称的发明目的与本专利相同，也在于寻找具有JAK激酶活性并存在潜在的疾病治疗活性的药物化合物，但是，由于证据2没有提供任何实验结果，其说明书中涉及的化合物是否具备其声称的活性，哪些化合物具备活性，针对哪种具体的JAK激酶具备“抑制、调解和/或调整”中的哪种活性，以及所述活性的程度如何……等具体信息是本领域技术人员无从获知的。而本专利则是在上述多个可能的研究方向中最终聚焦于JAK3的抑制活性。因此，在证据2对多种可能的技术效果只作了概括性表述，而本专利进一步明确并证实了某一具体效果的情况下，不能将二者视为相同主题的发明。（评注：即没有记载效果，仅记载技术方案不构成相同主题的发明）《巴黎公约》设立优先权的本意主要是对申请人在不同国家提出申请时给予程序上的时间优惠，而非给予完成发明实质内容的宽限期。申请人可以在优先权期限内完善、补充发明，同时应承担不享有优先权的风险。从这个意义上讲，仅提供了概括性研究方向的在先申请证据2，与明确证实了其中某一具体技术效果的在后申请，即本专利权利要求1-3的技术方案，不应被视为相同主题的发明。因此，请求人主张的“由于证据2这一在先申请的存在，导致证据1不是与权利要求1-3相同主题的发明的首次申请，权利要求1-3不能享有US61/265563的优先权”的理由不能成立。（评注：这实际上是要求优先权文本中记载的发明也应当是已经完成的技术方案，不过就本段论述而言，似乎逻辑上有点前后欠佳；）4.1.2关于本专利权利要求1-3是否与优先权文件涉及相同主题《专利审查指南》第二部分第八章4.6.2节规定了核实优先权时应当核实的内容，(1)作为要求优先权的基础的在先申请是否涉及与要求优先权的在后申请相同的主题；(2)该在先申请是否是记载了同一主题的首次申请；(3)在后申请的申请日是否在在先申请的申请日起十二个月内。本案中，请求人主张权利要求1-3与证据1不属于相同主题发明的理由与专利法第33条涉及的事实和理由类似，即，认为权利要求1-3中带有上述基团的“较小通式”无法由优先权文件直接地、毫无疑义地得到，从而导致优先权不能成立。对此，合议组认为，如前文中第3点有关专利法第33条的论述可知，权利要求1-3的较小通式是本领域技术人员根据本专利说明书记载的内容，包括说明书中对于概括性基团的具体定义和实施例，可以直接且毫无疑义地确定的技术方案，而请求人提交的证据1部分译文也无法证明优先权文件与本专利说明书的上述内容存在差别，也就是说，没有证据能够表明权利要求1-3中出现的有关D、Re、Rb和-N(Ra)(Rb)的上述部分基团定义本身在优先权文件中没有记载。虽如请求人主张的那样，“本专利权利要求1-3实际上是在实质审查程序中，在原有的马库什权利要求的基础上删除或限缩部分取代基定义而形成的‘更小范围’的马库什权利要求”，但这样的删除或限缩并没有产生具有特定含义的特定组合，或者突出了原始申请中未特别提及的单独化合物或化合物群，那么，这样的修改就是允许的；同时，由于这样的变化是在整个马库什范围内进行的，并且也没有创设出新的发明核心或者发明实体没有变化，因此也可以看成是与删除前具有相同主题的发明，继而认可其仍享有在先申请的优先权。因此，请求人提出的“权利要求1-3与本专利优先权文件记载的内容不属于相同的主题”的理由不能成立。4.2关于权利要求4、11、12涉及化合物AA.1.160的技术方案的优先权权利要求4进一步限定了权利要求1的药物组合物，所述化合物选自8个具体化合物，其中一个是化合物AA.1.160；权利要求11保护一种药物组合物，其包括化合物AA.1.160和生理学可接受的载体；权利要求12保护一种药物组合物，其包括化合物AA.1.160的药用可接受的盐和生理学可接受的载体。在口头审理中，专利权人自认“证据1中没有记载化合物AA.1.160”这一事实，因此，请求人主张的“上述权利要求中与该化合物有关的技术方案不能享有US61/265563的优先权”的理由成立。综上所述，对于本专利要求的两项优先权（US61/265563，优先权日为2009年12月01日，以及US61/364116，优先权日为2010年07月14日），权利要求1-3的优先权成立，而权利要求4中涉及化合物AA.1.160的技术方案、权利要求11和12不能享有US61/265563的优先权。专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。在专利确权阶段，允许专利申请人在申请日或者优先权日之后提交补充实验数据并对该补充实验数据予以审查，但这并不意味着该补充实验数据当然可以被接受，对于补充实验数据的接受应当秉持相对审慎的态度，判断原则是“补交实验数据拟证明的待证事实和/或技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”。请求人认为，在本专利权利要求1-4、11和12的最早优先权不成立的基础上，权利要求1-4、11和12不符合专利法第22条第3款的规定，其中权利要求4仅针对涉及化合物AA.1.160的技术方案。5.1关于证据2能否构成现有技术，以及权利要求1-3的创造性证据2的公开日为2009年12月17日，在前述优先权认定的基础上，其仅能作为现有技术评价本专利的权利要求4涉及化合物AA1.160的技术方案，以及权利要求11和12的创造性。因此，由于缺乏最接近现有技术，请求人关于权利要求1-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性理由不能成立。5.2权利要求4中涉及化合物AA1.160的技术方案，以及权利要求11和12的创造性权利要求4进一步限定了权利要求1的药物组合物，其中一个并列技术方案涉及化合物AA.1.160；权利要求11和12保护一种药物组合物，其包括化合物AA1.160或其药用可接受的盐和生理学可接受的载体。如前所述，证据2已经公开了其中化合物或其药用可接受的盐，前药，生物活性代谢产物，立体异构体及其异构体，以及其作为活性成分用于制备药物组合物；而除活性成分之外，药物组合物中含有生理学可接受载体也是本领域公知常识，因此，上述权利要求中技术方案的创造性实际上取决于化合物AA.1.160本身的创造性，对此双方当事人均无异议。针对该化合物，请求人主张，（1）该化合物落入证据2权利要求38的范围内，构成选择发明，（2）分别以证据2的权利要求38、实施例19化合物、实施例9化合物和实施例16化合物作为最接近的现有技术，该化合物与证据2以上实施例化合物结构接近，在本专利说明书未提供任何有关该化合物技术效果的情况下，权利要求4涉及化合物AA1.160的技术方案、权利要求11和12相对于证据2和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。经双方当事人确认，该化合物对应于本专利说明书第322页表格中的化合物AA1.160（以下也称乌帕替尼），
证据2涉及可用于治疗免疫和肿瘤状况的新的三环化合物及其药物组合物，权利要求38公开了下式Ic化合物及其药学可接受的盐、前药等，对于其中的R1-R5基团进行了限定，（参见证据2说明书第62页最后一段，译文说明书第0453段）。
乌帕替尼相当于证据2化合物的R1、R2、R4、R5均为氢，R3为-A-D-E-G，A、D、E、Ｇ分别为键、乙基取代的吡咯烷、-C(O)-NH-CH-和CF3的情形，其中，D为乙基取代的吡咯烷属于证据2权利要求38中D为被取代的(C2-C10)亚杂环基的情形，而且证据2的说明书中具体也公开了D可为任选取代的吡咯烷，作为取代基的基团可为(C1-C8)烷基(参见证据2说明书第21页倒数第3段，第62页最后一段，译文第189、453段)；E为-C(O)-NH-CH-属于证据2权利要求38中E为-Re(O)N(Ra)Re-的情形，其中Re为键和(C1-C10)亚烷基，Ra为氢均为证据2权利要求38中公开的可选取代基。由此可见，乌帕替尼落入了证据2权利要求38限定的范围内；对此，专利权人没有异议。此外，证据2实施例19、实施例9和实施例16还分别公开了以下具体化合物，
乌帕替尼与上述具体化合物相比，“下半部分”的稠合三环结构相同，区别在于，“上半部分”的基团不同，以及乌帕替尼是立体异构体形式。关于基团定义本身，此前表格中引用的证据2权利要求38的内容同样给出了相关教导，因此，乌帕替尼作为药物活性成分相对于证据2公开的以上技术方案是否具备创造性；而无论是从请求人主张的“选择发明”的角度，还是基于三步法中确定实际解决的技术问题的角度，焦点均在于二者技术效果的考察和比较。前文4.1.2部分已经就本专利和证据2说明书关于技术效果和实验测定的内容进行了详细列举，经比较可知，二者在具体实施方案部分有关背景技术、发明目的、JAK激酶与疾病的关系等有关技术效果的文字表述完全相同，主要差别在于实验部分：从实验方法来看，在测定体外激酶活性的实验中，证据2使用了均相时间分辨荧光（HTFR）技术，而本专利使用了时间分辨荧光能量共振转移（trFRET）技术，从二者各自用于汇总实验条件的表格可以直观看出在“构建”列存在区别；从实验结果来看，证据2没有提供任何实验结果，本专利提供了185个具体化合物的JAK3酶数据（IC50）。合议组认为，本领域技术人员从证据2和本专利的文字描述部分能够确定，二者的发明目的均在于寻找具有JAK激酶活性并存在潜在的疾病治疗活性的药物化合物，并且在同一批现有技术文献的教导下，二者都关注到JAK激酶家族成员，如JAK1、JAK2和JAK3各自的生理调节机理、与疾病的联系，以及激酶之间的内在关系，如“JAK1和JAK3都控制所谓的共同的γ链细胞因子”、“选择性避免JAK2的抑制具有有利的安全性能”等。但是，由于证据2没有提供任何实验结果，其请求保护范围内的化合物是否具备其声称的活性，针对哪种具体的JAK激酶具备“抑制、调解和/或调整”中的哪种活性，以及所述活性的程度如何……等具体信息本领域技术人员则无从获知；与之形成对照的是本专利说明书，由于其记载了185个具体化合物的JAK3酶数据（IC50），本领域技术人员会显而易见地得出这样的结论，即在上述发明目的的指引下，本专利最终聚焦于化合物的JAK3激酶抑制活性，并确实在申请日前完成了上述100多个具体化合物的活性测定。5.2.1基于本专利说明书记载的JAK3活性数据对乌帕替尼和证据2化合物的JAK3活性认定虽然从鼓励发明创造的宗旨出发，允许在具体实施方式的基础上，结合本领域技术人员的常识和现有技术的状况，对技术方案进行合理的概括，化学领域通常撰写为马库什通式化合物这种特有的形式。但是，当权利要求保护的技术方案涉及具体化合物时，原则上应当将其以制备实施例和/或效果实施例的方式体现在说明书中，以使得本领域技术人员明确其在申请日前已经完成发明。针对权利要求4、11和12中涉及的乌帕替尼这一具体化合物，本专利说明书仅在第322页以表格形式记载了该化合物的名称、结构式、通用制备方法、保留时间Rf、质谱数据等与制备相关的信息，并未记载任何抑制活性的实验结果，因此，本领域技术人员能够直接地、毫无疑义地确定本发明在申请日前制备获得了该化合物，但有关其效果，仍需借助本专利通式化合物和其他提供了实验结果的具体化合物进行结构分析，以使得本领域技术人员能够判断其是否具备JAK3激酶抑制活性，以及具备何种程度的活性。本专利说明书中提供了式I化合物、以及式Ia、Ib、Ic等保护范围较小，具有特定结构的通式化合物，
本专利说明书表4提供了JAK3实验结果的具体化合物中，有19个化合物具备式（Ic）结构，包括
D1.25、AA1.6、AA1.8、AA1.9、AA1.10、AA1.16、AA1.18、AA1.22……实施例25等，本专利说明书提供了实验结果的具有式Ic的具体化合物如上表所示，这些化合物的“下半部分”结构相同，均为稠合三环结构
，而“上半部分”，即通式Ic中的R3位置结构存在区别。从本领域技术人员的视角来看，这些化合物的上半部分结构涵盖了取代的五元或六元环烷基或杂环烷基以及桥接的环烷基，且之上取代基的位置、个数和种类也存在差别，无法概括得出其更多的结构共性。更重要的是，该位置恰好也是前述确定的权利要求1与证据2之区别特征所在。从前文有关优先权的论述可知，本专利权利要求1-3的Ic化合物就是在证据2的Ic化合物定义内划定的一个较小范围，而乌帕替尼则是该较小范围中的一个具体化合物，显然也落入证据2权利要求38的范围内，请求人用作最接近技术方案的证据2实施例19化合物和实施例16化合物甚至就是本专利说明书第291页表格中的化合物AA1.27和AA1.26。那么，作为同一申请人先后提交的专利申请且二者的研究范围如此接近的情况下，本领域技术人员显然会重点关注本专利这一较小范围的化合物与证据2化合物的结构差异，以及这样的差异能够体现何种构效关系。在口头审理中，合议组就此询问了专利权人，“本专利化合物的结构共性主要体现在哪里？或者说，作为在后的研究成果，本专利是在证据2的基础上致力于对化合物的哪部分结构进行改进？”对此，专利权人的回答仅为，“本专利与证据2相比进行了更深入的活性研究，本专利的小通式避开了前次的结构，并且在该范围内都有活性……”。可见，专利权人自己也无法准确概括本专利提供了实验结果的这些具体化合物能够反映何种构效关系，以及本专利通式Ic的相对较小保护范围是如何在上述化合物的基础上概括出来并区别于证据2结构的，因此，本领域技术人员不难得出这样的结论，即本专利在证据2基础上所作的后续工作仅为提供了更小范围的通式Ic以及部分具体化合物的JAK3实验结果，但这其中并不包括乌帕替尼。因此，在本专利通式Ic和证据2的通式Ic定义重叠，甚至证据2公开的实施例19和实施例16的具体化合物作为具体化合物的示例出现在本专利说明书中，而本专利保护的乌帕替尼同时落入二者保护范围的情况下，由于说明书缺乏乌帕替尼的具体效果数据，本领域技术人员根据本专利说明书现有的这些化合物结构和数据至多能够预测出乌帕替尼具有类似的JAK3激酶抑制效果（评注：没有任何证据表明具有特定的稠合三环结构就具有类似的性质；在没有构效关系指引的情况下，这种预期就是完全主观臆测，更不应作为判断创造性的基础）；，那么，基于相同逻辑，证据2权利要求38范围内，以及证据2实施例19、实施例9和实施例16的化合物也应当具备与之大致相当的活性。如果专利权人试图主张乌帕替尼具有超出上述本领域技术人员预期的技术效果（评注：选择发明是以化学通式为最接近现有技术，其要求预料不到的技术效果，但没有确定效果的具体比较对象；三步法更多的是具体化合物为最接近现有技术，具有确定的效果数据和可比性），那么，应当在专利申请文件中记载所保护的化合物乌帕替尼的具体活性实验结果，以使得本领域技术人员能够充分了解其与本专利（Ic）范围内的其他化合物，包括本专利表4中列举的那些，以及已经被证据2公开的那些，它们之间的效果差异等，本专利在申请时显然没有尽到相应的义务。5.2.2关于专利权人主张的有关证据2化合物和本专利乌帕替尼的JAK3抑制活性对比专利权人认为，首先，本领域技术人员无法预期证据2中的化合物具有JAK激酶抑制活性（参见反证7）；其次，证据2的表4实施例中制备了274种化合物，然而其中超过99%的化合物选择了其他三环核心结构如Ia，只有4种化合物（包括请求人用作最接近技术方案的3个具体化合物，以及证据2实施例8化合物）具有与本专利相似的核心结构，这给出了强烈的相反技术教导，引导本领域技术人员偏离本专利的技术方案；此外，反证2能够证明，属于证据2的权利要求1范围内的一些化合物的JAK3的IC50高于40μM，而乌帕替尼仅为3.27μM，反证6表B的数据可以看出，证据2通式中的化合物的JAK3激酶抑制活性总体上比本专利的JAK3激酶抑制活性弱10倍。经查，反证7是针对证据2中国同族专利申请作出的第143993号复审请求审查决定书，其中认为“……由于实验样品和测试结果的不明确导致本申请说明书记载的实验结果难以确信。因此，本申请说明书中记载的上述活性的描述仅仅是一种断言性结论（评注：本申请中压根没有测试乌帕替尼的活性，更谈不上确信；决定中推测的活性不也是非客观实际数据么），无法证明本申请化合物确实具有所述效果。在本申请的说明书没有给出有效的药物活性试验证据且根据现有技术也无法预测出本申请的化合物具有所述药物活性和/或治疗及预防效果的情况下，说明书中所记载的化合物具有抑制、调节和/或调整Jak类激酶活性只能认为是一种主观臆测，而不是基于客观的科学的有效的实验数据所作出的无可置疑的结论”，并在此基础上以说明书不符合专利法第26条第3款的规定为由，作出维持驳回决定的结论。反证2是专利权人在无效宣告程序中提交的补充实验数据，其中提供了由均相时间分辨荧光(HTRF)测量的体外Jak3激酶活性的方法（参见反证2附件1），并给出包括以下7个化合物的JAK3抑制活性数据（IC50），前六个是证据2化合物，最后一个是乌帕替尼，声明中显示实验时间是2010年10月19日（参见反证2的声明），
。
反证6是本专利的专利权人提交的在后PCT申请文件，其说明书记载了与本专利相同的“通过时间分辨荧光能量共振转移(trFRET)测量的体外Jak3激酶活性的实验方法”，在表B提供了几十个具体化合物的JAK3抑制活性IC50的等级（以A、B、C表示），并指出“A=JAK3 IC50小于1μM的化合物；B=JAK3IC50在1至10.0μM范围内的化合物；C=JAK3 IC50大于10μM的化合物”，表B部分内容截取如下：……（参见反证6译文第1页）。
合议组认为，首先，反证7中有关证据2技术效果的认定与前文中对于证据2发明内容的评述并无差异，即证据2仅提供了研究目的和试验方法，无从获知其实际获得的化合物针对JAK激酶具备何种具体效果。但是，这并不妨碍本领域技术人员在这份现有技术的基础上进行进一步研究并获得具体的成果（评注：进一步研究并获得的具体成果算不算现有技术隐含公开的内容？审查意见显然并不这样认为），这也和前述专利权人在口头审理时回答合议组关于本专利主旨时的提问时所表达的研究方向是一致的。与本专利的说明书撰写体例类似，证据2同样公开了范围最大的式（I）化合物，并进一步限定了不同的保护范围较小的通式（Ia）、（Ib）和（Ic），这些通式的分布和表达方式也与本专利说明书类似。尽管如专利权人所称，证据2“说明书表4(见证据2同族专利第1799段-1838段)中罗列的具体化合物绝大多数属于通式(Ia)的范畴”，但其已经明确划定了式Ic化合物这一优选范围并公开了若干具体化合物，也就是说，无论是化合物的结构还是其效果，证据2本身的记载已经向本领域技术人员给出了对动机或方向上的充分教导。在此情况下，如果在后的研究者试图在其中要求保护进一步优选的范围（无论是通式或具体化合物），那么其应当负有相应的举证责任，即，不仅证明自己确实在申请日前获得了化合物、验证了预期的技术效果，并公开在申请文件中，以符合“公开换取相应的专利保护”的基本原则，同时，还需要证明进一步要求保护的所述优选范围的技术效果优于现有技术的范围，这与证据2是否公开技术效果的具体实验结果无关，也不取决于证据2对于所述通式Ic这一优选范围的具体化合物的公开数量。关于反证2，尽管专利权人声称其中前六个化合物属于证据2的范围，但是考察其结构可以发现，其分别属于证据2进一步限定的式（Ia）和（Ib）结构，不属于证据2的前述（Ic）化合物的范围，与请求人主张的其他最接近技术方案，即证据2的三个实施例化合物存在更大的结构差别，因此，反证2关于这六个化合物的实验数据不能代表最接近技术方案的水平，也不足以反映证据2的整体技术效果，其与乌帕替尼的对比不能代表乌帕替尼与最接近现有技术之间技术效果的差异。反证6是专利权人的在后研究成果，公开时间晚于本专利申请日，不属于现有技术的范畴，不能代表申日时本领域技术人员对于证据2化合物活性的认知；另外，该反证存在与反证2类似的问题，其中提供的具体化合物均具有
或
的结构，属于证据2的式（Ia），也就是说，仅三环稠合结构
就与请求人确定的最接近技术方案不同，不足以证明证据2通式范围内的化合物整体上不及本专利。可见，在JAK3激酶抑制活性方面，专利权人提交的对比实验数据中，选取的用于与乌帕替尼进行对比的化合物在三环稠合核心结构部分不同于请求人主张的最接近技术方案和乌帕替尼，即，这些化合物与乌帕替尼的结构差异远大于证据2权利要求38以及三个实施例公开的具体化合物，因此，上述对比实验不是围绕最接近技术方案展开的，未能体现前述区别特征产生的作用，不足以证明乌帕替尼取得了优于证据2的技术效果。5.2.3关于专利权人提交的其他JAK激酶活性及选择性的补充实验数据专利权人提交反证1、反证3、反证4和反证5以证明乌帕替尼对JAK1具备抑制效果，对JAK2激酶的抑制效果较弱，以及对JAK1/3激酶的抑制具有选择性。经查，反证1是本专利发明人之一迈克尔·弗里德曼提供的声明一，其提供了乌帕替尼（下表中编号为AA.1.160）、本专利说明书第302-303页化合物AA.1.72、AA.1.75以及证据2实施例19化合物的JAK1和JAK2激酶细胞实验的原始实验记录以及实验结果，结果如下:。反证3是本专利发明人之一迈克尔·弗里德曼提供的声明三，其记载了乌帕替尼、本专利说明书所公开的化合物AA.1.73、AA.1.74以及证据2实施例19化合物的酶JAK1和JAK2酶试验方案，声明显示，实验时间为2009-2011年期间，结果如下：反证4是欧洲专利局针对本案的欧洲同族专利作出的异议程序审查决定及附件，该决定中接受了专利权人补充的有关乌帕替尼选择性的实验数据，并在实验结果的基础上认定乌帕替尼相对于D1：WO2009/152133A1（即本案证据2）的实施例19化合物具备创造性；反证5即为上述欧洲异议程序中涉及的补充实验数据和实验方案，其中针对乌帕替尼和证据2实施例19的化合物，通过测定在UT7/EPO细胞系中EPO诱导的STAT5磷酸化的抑制来测量针对JAK-2的活性，通过测定在T母细胞中IL-2诱导的STAT5磷酸化的抑制来测量针对JAK-3和JAK-1的活性，并通过二者比值确定化合物对于JAK激酶的选择性。结果如下：合议组认为，如前所述，本专利说明书只是提到了JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、KDR、Flt-2等多种蛋白激酶抑制剂的机理、药理实验条件以及与蛋白激酶抑制活性相关的适应症，除JAK3激酶的抑制活性之外，并未聚焦到其他特定的JAK激酶活性以及选择性，专利权人提交的有关JAK1和JAK2激酶活性数据以及由此计算得到的选择性超出了本领域技术人员能够从原始申请文件记载的内容所获得的信息，上述补充实验数据不应予以接受。专利权人还提交了反证8-15，其中反证8-13用于证明乌帕替尼作为上市药物取得了商业上的成功，佐证本专利具有创造性，反证14和反证15用于证明本领域对于化合物是否具备JAK活性的上限值是10μM，以回应请求人认为“本专利说明书中部分化合物属于C级应视为没有活性”的观点。合议组认为，作为创造性判断的辅助因素，商业成功是从社会经济的激励角度对技术方案给与肯定。与相对客观的“三步法”相比，对商业成功的审查应当秉持相对严格的标准。当申请人主张其发明获得了商业上的成功时，应当审查：其一，相关证据能否证明与发明相对应的技术方案取得了商业上的成功；其二，该商业上的成功是否源于发明的技术方案相对于现有技术作出改进的技术特征，而非其他因素导致。相应地，必须对发明取得商业成功的原因进行分析，排除技术特征之外的其他因素的影响。本案中，反证8涉及的化合物埃克替尼的无效决定，其中在正面认定化合物本身具备创造性的基础上，进一步考虑了商业上的成功并将其作为发明构思对现有技术具有贡献的佐证，而非将商业上的成功作为创造性的唯一依据。反证9-11是专利权人的公司年报，其中记载了乌帕替尼的全球净收入快速增长；反证12是乌帕替尼进入中国医保的新闻；反证13为期刊文献，涉及乌帕替尼的临床研究结果，研究目的在于“评估乌帕替尼(JAK1选择性抑制剂)相比于安慰剂或阿达木单抗在经历过对甲氨蝶呤(MTX)反应不足的类风湿关节炎(RA)患者中的疗效，包括其抑制放射学进展的能力和安全性”，结论为“乌帕替尼在改善接受背景MTX治疗的RA患者的体征、症状和身体功能方面优于安慰剂和阿达木单抗。此外，乌帕替尼相比于安慰剂显著抑制了影像学进展。除了带状疱疹和CPK升高的发生率在接受乌帕替尼的患者中更高之外，乌帕替尼的总体安全性与阿达木单抗大致相似”。可见，反证9-13的内容并不足以证明其商业上取得的成果与发明的技术贡献之间存在直接的因果关系，不能由此反推发明的技术方案是非显而易见的，从而认定发明具有创造性。反证14和反证15涉及的内容以及专利权人的主张与前述权利要求1不具有创造性的依据无关。综上，由于没有证据能够证明乌帕替尼较之请求人主张的最接近现有技术公开的技术方案取得了何种预料不到的技术效果，则本专利权利要求4中涉及化合物AA.1.160的技术方案、权利要求11和12实际解决的技术问题仅为提供了一种结构类似的化合物的药物组合物，在证据2已经就基团定义给出明确教导的基础上，本领域技术人员结合本领域公知常识能够显而易见地获得乌帕替尼化合物及其与药学可接受载体形成的药物组合物，因此，上述权利要求中的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。需要指出的是，在专利确权阶段，允许专利申请人在申请日或者优先权日之后提交补充实验数据并对该补充实验数据予以审查，但这并不意味着该补充实验数据当然可以被接受。鉴于专利申请人可能通过在申请日或者优先权日之后提交补充实验数据，将申请日或者优先权日未公开或者未完成的内容纳入专利权保护范围，就此部分内容不正当地取得先申请的利益，从而违反先申请原则，或者借此弥补原专利申请文件公开不充分等固有内在缺陷，从而妨碍说明书应该充分公开等内在要求的贯彻，故对于补充实验数据的接受应当秉持相对审慎的态度，判断原则应当是“补充实验数据拟直接证明的待证事实为原专利申请文件明确记载或者本领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”；换句话说，补充实验数据是对原始申请文件中从本领域视角而言已经清楚、明确公开的特定效果的补强性说明，而不是对原始申请文件中泛泛记载的几十种可能效果的重新聚焦。本案中，尽管在本专利说明书提及了所述化合物对于JAK激酶家族具备的潜在活性，包括对某些种类的选择性等内容并声称将其作为研究目的，但除JAK3数据之外，并未提供其他实验结果，特别是当存在一份声称具有相同目的的现有技术时，本领域技术人员只能认为本专利在前述目的的基础上聚焦于JAK3的抑制活性。在这种情况下，如果仅因为这些泛泛提及的其他激酶的内容就接受在后补充的具体效果数据，则意味着发明人只需在提交专利申请时仅需要在申请文件中尽可能多地罗列有关机理的文献以及可能/潜在的用途或效果，无需承担相应的证明义务，这明显有违前述先申请制的要求，并且，将发明点隐藏在上述泛泛罗列中也不符合“公开换保护”的立法本意。药物研发具有过程漫长且投入巨大的特点，为此，专利申请人会选择提交系列申请的方式，将阶段性研究成果保护起来，在后申请通常是在在先申请基础上的选择发明或者改进，保护范围难免存在一定程度的交叉或重叠，而优先权制度、专利权人的分案策略、加之化学领域特有的马库什权利要求的撰写方式进一步加剧了判断保护主题的可专利性的难度。此时，不仅需要申请人将发明目的、所采用的技术手段以及获得的技术效果在申请文件中充分公开，同时，将改进点或者选择发明所取得的技术效果表达清晰更有利于为在后发明争取到范围适当的专利保护。从专利确权的角度，对于这样的药物化合物系列申请，如果允许说明书中只记载笼统的发明目的和化合物但缺乏必要的效果数据，并且允许通过补充实验数据的形式证明某些具体化合物的说明书中泛泛提及的某个技术效果，则无异于鼓励申请人在某一较宽范围内提交各种范围交叉重叠的马库什通式来反复“跑马圈地”，变相延长保护期，并且随时有机会将后续的研究成果以补充实验数据的形式体现在在先发明中，这对于本领域的其他研究者以及社会公众而言显然是不公平的。本案中，针对具有JAK激酶活性的三环化合物这一特定主题，证据2、本专利和反证6就是比较典型的系列申请的示例，由于最接近的现有技术是专利权人自己的在先专利申请，其对于现有技术的认知和创新点的理解应当更为准确，那么，在提交在后专利申请时，对于保护范围的界定以及举证责任也应当有相对清晰的认知和预期，但如前所述，本专利说明书并未公开要求保护的具体化合物的技术效果，本领域技术人员从说明书记载的内容也无法判断出其相对于已经构成现有技术的在先申请具有何种预料不到的效果，专利权人应当由此承担举证不利的后果。综上所述，在请求人提出的全部无效理由中，权利要求1-3的修改不符合专利法第33条和专利法实施细则第43条第1款的规定，以及权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的理由不成立；权利要求4中涉及化合物AA1.160的技术方案、权利要求11、12不具备专利法第22条第3款规定的创造性，对于请求人针对上述技术方案/权利要求提出的有关专利法第26条第3款的无效理由和证据，本无效宣告请求审查决定不再予以评述。在专利权人于2023年02月21日提交的修改文本（共20项权利要求）基础上，宣告201810902092.0号发明专利权的权利要求4中涉及化合物AA1.160的技术方案、以及权利要求11和12无效，在权利要求1-3、权利要求4除涉及化合物AA1.160的其他技术方案、权利要求5-10、13-20的基础上继续维持该专利有效。当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。免责声明：“ 知闻传媒 ”官网所转载文章来源于其旗下知产荟萃及低空新视界平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章均属原作者所有，如有侵权请联系及时删除。
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，而“上半部分”，即通式Ic中的R3位置结构存在区别。从本领域技术人员的视角来看，这些化合物的上半部分结构涵盖了取代的五元或六元环烷基或杂环烷基以及桥接的环烷基，且之上取代基的位置、个数和种类也存在差别，无法概括得出其更多的结构共性。更重要的是，该位置恰好也是前述确定的权利要求1与证据2之区别特征所在。
。
或
的结构，属于证据2的式（Ia），也就是说，仅三环稠合结构
就与请求人确定的最接近技术方案不同，不足以证明证据2通式范围内的化合物整体上不及本专利。
