以奥巴捷为例，浅谈原研药与仿制药企业专利战
来源：IP壹篮子
以奥巴捷为例
浅谈原研药与仿制药企业专利战
作者：马吉隆
电影《我不是药神》中有句台词：“有病没药是天灾，有药买不起是人祸“。
01前言<<<<
2018年5月，多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）被纳入中国《第一批罕见病目录》，该病属于一种终身、慢性、进展性疾病，又被称为“死不了的癌症”，好发于中青年群体，女性发病率高于男性，是目前全球最常见的青壮年致残性神经系统疾病之一。2018年7月，治疗多发性硬化的首款口服剂型疾病修正治疗药物——奥巴捷®（特立氟胺片）被批准在中国上市，其属于Sanofi旗下药品，2012年至2013年相继在美国和欧盟被批准上市，至今已在全球超80个国家和地区上市。目前奥巴捷国内售价一盒至少八千起步，高昂的价格亦为Sanofi带来了巨额的收益，从Sanofi官网的销售财报可以看到，仅奥巴捷一款药品2021年的全球净销售额就达到了19.55亿欧元，2020年净销售额更是超过20亿欧元。
图1，数据来自Sanofi官网销售财报
巨额收益的背后离不开Sanofi对奥巴捷（Aubagio）药品专利布局策略的推动，目前Sanofi已在全球四十多个国家地区提交了特立氟胺片相关专利申请，如此广泛的专利布局，加之巨额收益的诱惑，其背后引起的专利挑战亦是接连不断。
02中国的专利挑战<<<<
在中国主要有4件专利布局，其中首先是在2012年进入中国的专利CN201080041529.8（下文以母案代替），于2015年3月11日获得授权，在此专利的基础上又提出了3件分案申请，分别为CN201510052347.5（分案1），CN201510052300.9（分案2）和CN201510052299.X（分案3）。分案1由于申请人未在规定的期限内答复审查意见通知书被视为撤回，分案2和分案3均于2018年4月6日获得授权，2020年10月自然人苗东阳分别针对分案2和分案3提起专利无效请求，次年7月26日、7月29日分案2和分案3相继以不符合专利法第22条第3款的规定为由被宣告专利权全部无效。
分案2权利要求1如下图2所示：
图2，分案2权利要求1
图3，分案3权利要求1
无效请求人苗东阳针对分案2权利要求1提出的首要无效宣告理由为：权利要求1不符合专利法第9条第1款的规定，并列举了证据1：CN104739821B（即上述分案3的授权文本），请求人认为分案2权利要求1与证据1权利要求1保护范围相同，构成重复授权。对此，专利权人在提交的意见陈述书中对权利要求1做了修改，将权2中关于崩解剂种类的特征、权4中关于粘合剂种类的特征、权6中关于润滑剂种类的特征以及权8中关于稀释剂种类的特征进一步限定进入权1，以避免构成重复授权。
无效请求人苗东阳接着提出证据2和证据3，证据2为EP0787491A1，其公开了一种药物组合物，包括由通式（I）表示的酰苯胺化合物作为活性组分，具有通式（I）的优选示例为N-（4-三氟甲基苯基）-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺（化合物A，即特立氟胺）、……、2-氰基-3-环丙基-3-羰基-N-甲基-N-（4-氯苯基）-丙基胺）（化合物C）等，并且在实施例3中公开了具体制剂：包含含量19.61%的化合物C、40.20%的乳糖，8.33%的羧甲基纤维素钙，29.41%的玉米淀粉和1.47%的甲基纤维素和0.98%的硬脂酸镁。
证据3为P. W. O’Connor等，A phase Ⅱ study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses，Neurology，2006年03月，第894-900页；其通过实验验证了口服14mg/天或7mg/天特立氟胺作为单一活性成分的制剂在治疗复发性多发性硬化症中的安全性和有效性。
基于证据2和证据3，专利权人认为分案2权利要求1包括“特立氟胺”和“不包括胶体二氧化硅的特定赋形剂”是在功能上彼此相互支持且存在相互作用关系的技术特征，证据2没有披露 “特立氟胺”和“不包括胶体二氧化硅的特定赋形剂”的组合。对此，合议组认为使用“不含某种物质”等类似的方式进行排除式限定以否定其中包含某种物质的可能性时，如果最接近的现有技术的技术方案中并未包含该物质，则所述排除式限定涉及的内容并不能构成涉案专利和最接近现有技术的区别技术特征，也不能作为认定发明实际解决技术问题的基础。最终认定权利要求1不具备创造性，并在与其他证据结合的情况下，分案2全部权利要求被宣布无效。
对于分案3权利要求1的无效，苗东阳提出的无效理由为权利要求1不符合专利法第9条第1款的规定，并列举了证据1：CN104666238B（即上述分案2的授权文本），请求人认为分案3权利要求1与证据1权利要求1保护范围相同，构成重复授权。对此，专利权人删除了原权利要求1，将权利要求3、5、7、9的附加技术特征合并限定进入原权利要求2中并作为新的独立权利要求1。接着，苗东阳用同样的证据2、3继续无效分案3，最终将分案3全部权利要求无效。
图4，奥巴捷药品包装
03美国的专利挑战<<<<
Sanofi在美国的特立氟胺片专利布局之路亦是诉讼不断，2017年Sanofi就因专利US8802735B2提起了8起诉讼，被告涉及Breckenridge Pharmaceutical Inc，Mylan Pharmaceuticals Inc，MSN Laboratories Private Ltd，Hetero USA Inc，Zydus Pharmaceuticals (USA)Inc，Amneal Pharmaceuticals LLC，Par Pharmaceutical Inc等，提起诉讼的原由均是因为上述被告分别向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了一项新药简略申请 (ANDA)，请求Aubagio仿制药的获批上市，以允许其在美国制造销售7mg和14mg特立氟胺片剂。Sanofi指控此ANDA的实施将会侵犯其US8802735B2、US6794410B2、US9186346B2等专利权，如不禁止将对其造成重大且不可挽回的损失，请求此ANDA申请的生效日期不得早于侵权专利的最晚到期日。最终上述8起诉讼均以双方达成和解协议的方式收尾。
04总结<<<<
电影《我不是药神》中有句台词：“有病没药是天灾，有药买不起是人祸“。原研药企业的利益需要维护，遭受疾病折磨的生命亦需要挽救。中国药品专利链接制度已建立，仿制药企业可多尝试发起专利挑战，既能为自己搏取仿制药的市场独占期，借以低价仿制药挽救更多生命，又能留下经得住挑战的真正有新创性的专利，以保障原研药企业的科研开发需求。
END
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