专利分享：PAB结构对ADC聚合的影响研究

来源：Innodrugs

作者：木同

过多聚合物的产生是ADC研发制备过程中一个绕不开的难点问题。对于大多数目前在研的ADC，PAB结构（对氨基苄基-氨甲酰基）作为连接子中的自释放片段，是有效释放payload的必需结构。

然而，PAB结构的疏水性容易使制备ADC时产生较多的聚合物。因此，还需进一步研究开发新的连接子结构以克服上述问题。近期，乐普生物公开了一份与之相关的专利WO2024160176，本文将分享其中的一些内容。

抗体药物偶联物由三个部分组成：抗体（Ab）、连接子（linker）和小分子细胞毒药物（payload/warhead，弹头）。ADC的抗体部分应当具有肿瘤特异性、良好的内吞效率、良好的抗原亲和力，而且无或低免疫原性，IgG1是最常用的抗体部分。弹头部分一般都是作用于微管、DNA或RNA的细胞毒药物，如喜树碱类、美登素类、奥瑞他汀类等，需要有足够强的毒性、足够的水溶性，而且作用靶点位于细胞内。连接抗体和小分子细胞毒药物的连接子则要求在血液循环中稳定、在细胞内快速解体，可以高效地释放毒素。

本专利涉及的连接子药物偶联物具有式I所示的结构，

其中，M为包含马来酰亚胺（m）片段或包含环辛炔及其衍生物片段（如BCN、DIBO、DIBAC、BARAC等）的化学结构；包含马来酰亚胺（m）片段的化学结构可选自以下：

包含环辛炔及其衍生物片段可选自以下：

X为1-5个氨基酸或其衍生物组成的连接片段，具有代表性的连接子-毒素片段结构如下：

研究者考察了是否包含PAB结构在制备ADC时产生聚合物含量（HMW%）的差异，得出结论如下：

但是，研究者也指出：若linker中不含有PAB片段，其所连接的毒素中的胺基不是伯胺而是仲胺时，该连接片段并不能通过酶解反应有效地释放出毒素payload。

小结：本专利披露了在去除疏水性结构PAB的情况下，通过酶解反应释放payload，既能够降低Linker-Drug的疏水性，减少制备ADC时产生的聚合物含量，也可以表现出相应的细胞杀伤活性。

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